Як вчені знаходять ліки проти хвороб, які раніше були невиліковними

Близько пів століття людство повільно програє боротьбу з бактеріями. Найпотужніша зброя в цій боротьбі - антибіотики - стає дедалі менш ефективною, оскільки поширюється стійкість до ліків.

Щороку близько 1,1 мільйона людей помирають від інфекцій, які ще донедавна легко піддавалися лікуванню. І очікують, що до 2050 року кількість смертей перевищить вісім мільйонів, якщо не будуть вжиті термінові заходи.

Розробка нових антибіотиків - це надзвичайно повільний і дорогий процес. У період з 2017 до 2022 року схвалили для використання лише 12 нових антибіотиків, причому більшість із них були подібні до вже наявних типів препаратів, до яких бактерії вже розвивають стійкість. Цю сферу хронічно недооцінювали через низький інтерес фармацевтичних компаній і недостатнє фінансування.

Але тепер дослідники намагаються подолати цей розрив - і деякі роблять ставку на штучний інтелект.

"Ми можемо - за лічені дні або навіть години - переглянути величезні бібліотеки хімічних сполук, щоб визначити ті, які мають антибактеріальну активність", - каже Джеймс Коллінз, професор медичної інженерії та науки Массачусетського технологічного інституту в Кембриджі, США.

За допомогою штучного інтелекту Коллінз і його команда вже відкрили дві нові сполуки, які можуть стати важливою зброєю проти надзвичайно стійких до ліків інфекцій - гонореї та метицилінрезистентного золотистого стафілокока (MRSA).

Це лише один приклад того, як штучний інтелект відкриває нову епоху - обіцяє прогрес у боротьбі з деякими з найскладніших медичних проблем нашого часу.

Науковці вже застосовують ШІ для дослідження хвороб, які не мають відомого лікування, таких як хвороба Паркінсона, а також тисяч рідкісних захворювань у надії на нові прориви.

Коллінз і його команда навчили генеративну модель штучного інтелекту розпізнавати хімічні структури відомих антибіотиків. Це дозволило алгоритму "навчитися", що потрібно для знищення бактерій. Потім дослідники використали ШІ для перевірки понад 45 мільйонів різних хімічних структур на здатність впливати на бактерії Neisseria gonorrhoeae, які спричиняють гонорею, і Staphylococcus aureus - значне джерело інфекцій у формі MRSA.

Обидві ці бактерії мають дуже високу стійкість до ліків - у випадку гонореї вона здатна уникати майже всіх препаратів, які використовують для її лікування. Залишається дедалі менше антибіотиків - так званих препаратів "останньої лінії" - які можна застосовувати проти них.

Метод Коллінза використовував штучний інтелект для створення абсолютно нових сполук, спрямованих проти цих бактерій. В одному дослідженні він обрав молекулу як відправну точку і використав поєднання генеративних методів ШІ, щоб розширювати її, "додаючи зв'язки, атоми, підструктури", каже він.

На кожному критичному етапі сполуку оцінювала навчена модель штучного інтелекту: "Чи виглядає це як антибіотик? Чи наближається це до потенційного антибіотика?"

Інший підхід полягав у тому, щоб відмовитися від початкової молекули і дозволити ШІ створювати варіанти з нуля.

Таким чином Коллінз і його колеги розробили 36 мільйонів сполук, які потенційно можуть діяти проти цих бактерій. Команда відібрала 24 з них для синтезу в лабораторії. Сім із них продемонстрували певну антимікробну активність, а дві виявилися дуже ефективними у знищенні штамів обох бактерій, стійких до інших типів антибіотиків.

Важливо, що ці сполуки, здається, діють на бактерії інакше, ніж уже наявні антибіотики. Це дає надію, що вони можуть сформувати новий клас ліків, здатних подолати захисні механізми бактерій, стійких до препаратів. Зараз ці два кандидати проходять подальші випробування.

Коллінз і його лабораторія раніше вже використовували штучний інтелект для відкриття інших потужних нових антибіотичних сполук, які знищують широкий спектр бактерій, стійких до лікування, зокрема Clostridium difficile - поширену кишкову інфекцію - і Mycobacterium tuberculosis, що викликає туберкульоз.

Для деяких захворювань, однак, дослідники не мають розкоші використовувати вже наявні ліки як основу для пошуку нових методів лікування. Натомість їм доводиться починати з того, що відомо про саму хворобу. Але в деяких випадках навіть ця інформація дуже обмежена.

Прогрес у дослідженні хвороби Паркінсона

Хворобу Паркінсона вперше описали у 1817 році, але більш ніж через два століття досі не існує лікування, яке б уповільнювало прогресування цієї хвороби.

У світі понад 10 мільйонів людей живуть із хворобою Паркінсона, і показники захворюваності зростають у країнах зі старіючим населенням. У Великій Британії приблизно одна з 37 людей протягом життя отримує цей діагноз. У США нині з цією хворобою живе до одного мільйона людей.

Багаторічні спроби знайти лікування хвороби Паркінсона супроводжувалися численними невдачами. Частково проблема полягає в тому, що ми досі не знаємо, що саме спричиняє цю хворобу.

"Існують нескінченні суперечки про походження цього розладу", - каже Мікеле Вендрусколо, професор біофізики та співдиректор Центру дослідження хвороб неправильного згортання білків в Університеті Кембриджа у Великій Британії.

"Якщо ви поїдете на конференцію з хвороби Паркінсона, почуєте десятки різних гіпотез, які активно досліджують", - додає він.

Це робить створення ліків для запобігання хворобі надзвичайно складним.

Була проведена величезна кількість клінічних випробувань, що перевіряли різні гіпотези, але поки що вони не дали результату, каже Вендрусколо.

"Люди справді не розуміють, яка саме ціль має бути, - каже він. - Навіть якщо ви знаєте ціль, зазвичай дуже складно її досягти".

Але у 2024 році Вендрусколо та його колеги опублікували дослідження, у якому використали машинне навчання - форму штучного інтелекту - щоб знайти потенційні кандидати на ліки, здатні впливати на згустки неправильно згорнутих білків у мозку, які виникають у пацієнтів із хворобою Паркінсона.

Ці скупчення білків, відомі як тільця Леві, вважають фактором, що відіграє роль на початкових стадіях нейродегенерації у пацієнтів із хворобою Паркінсона, зрештою спричиняючи симптоми, зокрема тремтіння, уповільнення рухів і м'язову скутість.

Наразі найефективнішим лікуванням хвороби Паркінсона є леводопа - препарат, який допомагає полегшити симптоми хвороби, але може викликати побічні ефекти, такі як мимовільні рухи.

Вендрусколо зосереджений на тому, щоб зупинити саме прогресування хвороби. Він і його команда почали з набору сполук, які вже були визначені як потенційно ефективні для впливу на тільця Леві. Він ввів їх у програму машинного навчання, яка, виходячи з їхніх хімічних структур, запропонувала нові сполуки, що також можуть бути ефективними.

Щоб лікувати нейродегенеративні хвороби, такі як хвороба Паркінсона, препарати повинні бути достатньо малими, щоб проходити через гематоенцефалічний бар'єр. Але навіть якщо науковці обмежують пошук ліків малими молекулами, "усе одно залишається колосальна кількість варіантів", каже Вендрусколо.

"Кількість можливих малих молекул набагато більша, ніж кількість атомів у Всесвіті", - пояснює він.

Сила штучного інтелекту полягає в тому, що він може дуже швидко звузити цей пошук.

"Ми можемо аналізувати ці дані і робити дуже точні прогнози щодо того, як потенційні молекули-кандидати зв'язуватимуться з ціллю, у масштабах, які ще кілька років тому були немислимими", - каже Вендрусколо.

За допомогою більш традиційних методів науковці могли перевірити приблизно один мільйон молекул за шість місяців, витративши кілька мільйонів фунтів.

"Тепер те саме можна зробити за кілька днів, перевіривши мільярди молекул і витративши лише кілька тисяч фунтів", - каже він.

Запропоновані ШІ сполуки Вендрусколо потім перевіряв в лабораторії.

"Ми виміряли, які з кандидатів насправді зв'язуються [з тільцями Леві], і передали цю інформацію назад у програму машинного навчання, щоб вона могла вчитися на власних помилках", - каже він.

У підсумку їм вдалося визначити п'ять перспективних нових сполук швидше й ефективніше, ніж за допомогою традиційних підходів. Сполуки, які визначив ШІ, також були значно більш новаторськими, ніж ті, які вдалося б знайти традиційними методами розробки ліків, каже Вендрусколо.

Зараз вони проходять подальші випробування, щоб з'ясувати, чи можна буде їх колись використовувати як терапію для пацієнтів із хворобою Паркінсона.

Вендрусколо сподівається, що одного дня штучний інтелект допоможе зупиняти хворобу Паркінсона ще до її початку. Зараз він використовує цю технологію, щоб знайти малі молекули, які зв'язуються з окремими білками, що формують тільця Леві, поки вони ще перебувають у своєму нормальному стані.

"Якщо ми зможемо стабілізувати білки в цій формі, зв'язуючись із ними, ми зможемо запобігти хворобі Паркінсона - а це краще, ніж її лікувати", - каже він.

Нові застосування старих ліків

Лікування хвороб не завжди означає створення нових препаратів. Девід Файгенбаум, доцент медицини Університету Пенсильванії у США, зміг врятувати власне життя за допомогою вже наявного препарату, який лікарі ніколи б йому не призначили.

У віці 25 років, ще під час навчання в медичній школі, Файгенбауму поставили діагноз - рідкісний підтип захворювання під назвою хвороба Каслмана, що спричинив реакцію імунної системи, через яку почали неправильно працювати його печінка, нирки та кістковий мозок. Він не реагував на жодне з доступних лікувань, і лікарі сказали, що не знають, що робити.

Після кількох тижнів аналізів власної крові, вивчення медичної літератури і фактичного використання себе як "піддослідного", він зрештою натрапив на можливий засіб - непоказний препарат під назвою сиролімус.

Зазвичай його призначають пацієнтам після трансплантації нирки, щоб запобігти відторгненню нового органа. На подив своїх лікарів, він використав цей препарат, і змусив хворобу Каслмана відступити. Він перебуває в ремісії вже понад десять років.

Цей досвід відкрив йому очі на потенціал, прихований у багатьох тисячах ліків, що вже пройшли суворі перевірки безпеки, необхідні для виходу на ринок. Якщо використовувати ці препарати для лікування інших хвороб, пацієнти можуть отримати терапію, якої інакше не мали б.

У 2022 році Файгенбаум створив некомерційну організацію Every Cure, яка використовує машинне навчання для порівняння тисяч препаратів із тисячами захворювань. Найперспективніші з них перевіряють у лабораторіях або передають лікарям, готовим експериментувати.

Але хоча Файгенбаум є найвідомішим ученим, який застосував ШІ таким чином, інші вже досягають проривів. У Гарвардській медичній школі модель штучного інтелекту виявила майже 8 000 схвалених препаратів, які потенційно можна використати для лікування 17 000 різних захворювань.

Штучний інтелект також особливо корисний у пошуку лікування рідкісних хвороб, які фармацевтичні компанії часто ігнорують через низьку фінансову вигоду від невеликої кількості пацієнтів.

Нове використання вже наявних препаратів відкриває ще одну можливість. У останні роки ШІ виявив потенціал для нового застосування наявних ліків для лікування таких захворювань, як рідкісне хромосомне порушення синдром Пітта-Гопкінса, рідкісне запальне захворювання саркоїдоз і рідкісний рак нирки у маленьких дітей - пухлина Вільмса.

Дослідники з Університету Макгілла в Монреалі в Канаді нещодавно використали ШІ, щоб знайти нові застосування препаратів для лікування ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ) - рідкісної хвороби легень, що характеризується рубцюванням і потовщенням легеневої тканини. Їхній підхід полягав у моделюванні прогресування хвороби за допомогою моделі штучного інтелекту.

"Більшість складних хвороб спричинені аномальними змінами стану клітин", - каже один із дослідників, Джун Дінг, доцент кафедри медицини Університету Макгілла.

"Якщо ми зможемо зрозуміти, як клітина перейшла від здорового стану до аномального, можливо, ми зможемо повернути цей процес назад або сповільнити його", - додає він.

Спочатку дослідники взяли клітини легень у здорових людей і пацієнтів на різних стадіях розвитку хвороби, використавши високоточне секвенування ДНК для отримання великої кількості даних. Це дозволило побачити, як клітини змінюються під час розвитку захворювання.

Потім вони створили генеративну модель штучного інтелекту, яка змоделювала цей процес, відстежуючи переходи між різними станами клітин і популяціями клітин мірою прогресування хвороби. Паралельно вона також виявляла біомаркери, які можна використовувати для діагностики захворювання, і потенційні терапевтичні цілі.

"Ми називаємо це віртуальною системою хвороби", - каже Дінг.

Традиційно ліки тестували на тваринах або на ізольованих людських клітинах. Дослідники хотіли застосувати ту саму логіку з використанням ШІ - фактично змоделювати вплив ІЛФ на віртуальні клітини.

"Потім дослідники можуть перевіряти вплив різних препаратів у цій моделі без великих витрат", - каже Дінг.

У дослідженні Макгілла ШІ запропонував вісім потенційних варіантів лікування ІЛФ. Один із перспективних кандидатів - препарат, який зазвичай призначають при гіпертонії, що відкриває недорогий варіант лікування, безпечність якого вже доведена.

Дінг каже, що ШІ, який розробили він і його колеги, можна використовувати і для інших захворювань, зокрема раку та хвороб легень. Його команда продовжує вдосконалювати модель і адаптувати її до різних захворювань.

Ідіопатичний легеневий фіброз також нещодавно пережив прорив завдяки ШІ. Компанія Insilico Medicine, що займається відкриттям ліків за допомогою штучного інтелекту, створила препарат під назвою Rentosertib. У клінічних випробуваннях другої фази він показав перспективні результати проти ІЛФ.

Компанія використала ШІ як для виявлення потенційної слабкості захворювання, так і для створення препарату, який може на нього впливати. Якщо випробування будуть успішними, препарат може з'явитися на ринку до кінця десятиліття.

І Insilico Medicine не єдина. Інші компанії, такі як Terray, Isomorphic Labs, Recursion Pharmaceuticals і Schrödinger, також намагаються досягти медичних проривів за допомогою ШІ.

"Я вважаю, що протягом наступних п'яти-десяти років більшість нових розробок ліків можуть здійснювати під керівництвом штучного інтелекту або навіть повністю базуватися на ньому", - каже Дінг.

Обмежена революція

Попри прориви, які забезпечує штучний інтелект, існують і обмеження. Багато даних про ліки належать біотехнологічним і фармацевтичним компаніям, тому вони недоступні для широкого використання.

"Потрібні дані про властивості препаратів - такі як всмоктування, розподіл, виведення, токсичність, - каже Коллінз. - У нас немає цих наборів даних".

Наразі штучний інтелект найбільш корисний на початковому етапі розробки ліків - у визначенні цілей і пошуку молекул, які можуть із ними зв'язуватися. Це лише два кроки в довгому процесі створення нових препаратів, тому може минути ще багато часу, перш ніж будь-які з цих потенційних ліків дійдуть до пацієнтів - якщо взагалі дійдуть.

"Штучний інтелект революціонізує відкриття ліків, - каже Вендрусколо. - Але лише в дуже конкретних аспектах".