ยาลดน้ำหนัก เมื่อหยุดรับยา จะเกิดอะไรขึ้น ?

ยาลดน้ำหนักได้ช่วยผู้คนมานับล้าน ๆ คน ให้ลดน้ำหนักได้สำเร็จ แต่เมื่อหยุดใช้ยา ผู้คนมักจะกลับมาน้ำหนักเพิ่มเกือบเท่า ๆ ที่ลดลงไป ว่าแต่ผลกระทบต่อสุขภาพระยะยาวเป็นอย่างไร ?

โดมีนิกา รูบิโน ผู้อำนวยการศูนย์ควบคุมน้ำหนักและการวิจัยวอชิงตัน รู้สึกหงุดหงิดกับมุมมองของสังคมในช่วงสามปีที่ผ่าน ซึ่งมองว่ายาลดน้ำหนักอย่าง "โอเซมปิก (Ozempic)" และ "เวโกวี (Wegovy)" ของบริษัทโนโว นอร์ดิสค์ และ "มุนจาโร (Mounjaro)" ของบริษัทอีไล ลิลลี เป็นยาที่รักษาโรคอ้วนได้ถาวร

"โรคอ้วนไม่เหมือนกับการติดเชื้อที่คุณกินยาปฏิชีวนะแล้วหาย" รูบิโน กล่าวพร้อมถอนหายใจ "มันไม่ต่างจากโรคความดันโลหิตสูงหรือเบาหวาน หรือโรคเรื้อรังอื่น ๆ ที่เราต้องใช้ยาในโรคเรื้อรัง"

ในช่วงสามปีที่ผ่านมา การมาถึงของยากลุ่มใหม่ที่เรียกว่า "GLP-1" ที่มีความสามารถในการเลียนแบบการทำงานของฮอร์โมน GLP-1 ตามธรรมชาติในลำไส้ที่ส่งเสริมความรู้สึกอิ่ม ได้เข้ามาเปลี่ยนแปลงวงการการลดน้ำหนัก

ในช่วงแรก องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติ เวโกวี ซึ่งเป็นยาสำหรับควบคุมน้ำหนักชนิดที่มีส่วนประกอบของเซมากลูไทด์ (semaglutide) ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม GLP-1 ในเดือน มิ.ย. 2021 ความต้องการยาเวโกวีที่เพิ่มสูงขึ้นอย่างรวดเร็ว ทำให้ปลายปี 2023 มีการนำยา มุนจาโร หรือ เทอร์เซปาไทด์ (tirzepatide) ออกมาวางจำหน่าย และขณะนี้มีการพัฒนายาใหม่ที่มีประสิทธิภาพดีกว่าเดิม ที่ชื่อว่า เรทาทรูไทด์ (retatrutide)

ยาในกลุ่ม GLP-1 มีประสิทธิภาพในการลดน้ำหนักอย่างไม่ต้องสงสัย งานวิจัยทางคลินิกที่สำคัญชิ้นหนึ่งเกี่ยวกับเซมากลูไทด์ซึ่งตีพิมพ์ในปี 2021 พบว่า ผู้เข้าร่วมวิจัยลดน้ำหนักได้โดยเฉลี่ย 15% ภายใน 68 สัปดาห์ ขณะที่กลุ่มที่ได้รับยาหลอก (placebo) ลดน้ำหนักได้เพียง 2% บางคนที่ใช้ยาตัวนี้มีน้ำหนักลดลงถึง 20% ของน้ำหนักตัวเริ่มต้น นอกจากนี้ ข้อมูลล่าสุดจากการทดลองที่ชื่อว่า "Select" ซึ่งตีพิมพ์ในปี 2023 ยังชี้ให้เห็นว่า เซมากลูไทด์สามารถลดความเสี่ยงของโรคหัวใจวายและโรคหลอดเลือดสมองได้ถึง 1 ใน 5 ในผู้ป่วยที่มีประวัติโรคหัวใจและหลอดเลือดอยู่แล้ว

อย่างไรก็ตาม ยาดังกล่าวมีราคาสูง ยาเวโกวีสำหรับ 1 เดือน มีราคาถึง 1,350 ดอลลาร์สหรัฐ หรือราว 49,500 บาท และยังมีผลข้างเคียงที่น่ารำคาญ เช่น คลื่นไส้ ปวดท้อง และกรดไหลย้อน ทว่าคำถามที่สำคัญที่สุดคือ เมื่อหยุดใช้ยาเหล่านี้แล้ว น้ำหนักจะกลับมาเพิ่มขึ้นหรือไม่

มีการศึกษาหลายชิ้นที่พยายามหาคำตอบของคำถามนี้ และผลการวิจัยทั้งหมดชี้ไปในทางเดียวกัน นั่นคือ น้ำหนักจะกลับมาเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว ในการศึกษาวิจัยหนึ่ง ผู้เข้าร่วม 800 คนได้รับการฉีดยาเซมากลูไทด์ทุกสัปดาห์ ควบคู่ไปกับการปรับเปลี่ยนอาหาร การออกกำลังกายตามแผนที่กำหนด และการเข้ารับการปรึกษาด้านจิตวิทยา ซึ่งทั้งหมดนี้ช่วยให้พวกเขาลดน้ำหนักไปเกือบ 11% ของน้ำหนักตัวเริ่มต้นภายในระยะเวลา 4 เดือน ทว่าเมื่อหยุดยาเซมากลูไทด์และเปลี่ยนไปฉีดยาหลอกเป็นเวลา 1 ปี หนึ่งในสามของผู้เข้าร่วมกลุ่มตัวอย่างมีน้ำหนักกลับขึ้นมา 7% ของน้ำหนักที่เคยลดลง

แนวโน้มเดียวกันนี้ยังคงปรากฏหลังการทดลองในปี 2021 ที่เรียกว่า "Step 1" หลังจากการฉีดยาเซมากลูไทด์เป็นเวลา 68 สัปดาห์ ผู้ป่วยโดยเฉลี่ยลดน้ำหนักตัวลงได้มากกว่า 15% แต่ภายใน 12 เดือนหลังจากหยุดการรักษา ผู้ป่วยก็มีน้ำหนักกลับขึ้นมาโดยเฉลี่ยถึง 2 ใน 3 ของน้ำหนักที่เคยลดลงไปได้ สิ่งนี้ยังสัมพันธ์กับการที่ตัวชี้วัดทางด้านหัวใจและระบบเผาผลาญบางอย่าง (ซึ่งรวมถึงโรคเบาหวานและหัวใจวาย) กลับไปใกล้เคียงกับระดับพื้นฐานเดิมของผู้ป่วยมากขึ้นด้วย

ทั้งรูบิโนและผู้เชี่ยวชาญคนอื่น ๆ ทั่วโลก พบเห็นรูปแบบที่คล้ายคลึงกันเมื่อใช้ยาในกลุ่ม GLP-1 กับคนไข้ในคลินิก "จะมีผู้ป่วยเพียงส่วนน้อย มากที่สุดประมาณ 10% ที่สามารถรักษาน้ำหนักที่ลดลงไว้ได้ทั้งหมด" ดร.อเล็กซ์ มิราส อาจารย์ประจำภาควิชาแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยอัลสเตอร์ กล่าว

ดร.มิราส ระบุว่า โดยทั่วไปแล้ว การกลับมาเพิ่มขึ้นของน้ำหนักมักจะเกิดขึ้นเร็วกว่าระยะเวลาที่ใช้ในการลดน้ำหนักในตอนแรก "ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะกลับมามีน้ำหนักเพิ่มขึ้นอีกภายในสามถึงหกเดือนแรก" เขากล่าว

ดร.มิราส และผู้เชี่ยวชาญคนอื่น ๆ ต่างเน้นย้ำว่า เรื่องนี้น่าจะเป็นสิ่งที่คาดการณ์ได้อยู่แล้ว เพราะสำหรับโรคเรื้อรังทุกชนิด ไม่ว่าจะเป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ โรคหอบหืด หรือความดันโลหิตสูง ผู้ป่วยมักจะกลับมาเป็นอีกครั้งเมื่อหยุดการรักษา แต่การทำความเข้าใจว่าทำไมเหตุการณ์ในลักษะเดียวกันจึงเกิดขึ้นกับเซมากลูไทด์, เทอร์เซปาไทด์ และยาในกลุ่ม GLP-1 อื่น ๆ อาจเป็นสิ่งสำคัญในการทำความเข้าใจผลกระทบต่อสุขภาพในระยะยาว และวิธีการที่ดีที่สุดในการสั่งยาเหล่านี้ในอนาคต

ปัญหาโยโย่เอฟเฟกต์

ทฤษฎีหลักที่อธิบายว่าทำไมคนส่วนใหญ่กลับมามีน้ำหนักเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วหลังหยุดยา อธิบายว่า สมองส่วนควบคุมความอยากอาหารยังทำงานผิดปกติ กระตุ้นให้คนกินมากเกินไป ยาในกลุ่ม GLP-1 เพียงแค่ช่วยกดการทำงานผิดปกติเหล่านี้เท่านั้น เมื่อฤทธิ์ของยาหมดไป ความอยากอาหารก็จะกลับมาในเวลาไม่นาน

"ผู้คนมักไม่เข้าใจเรื่องนี้" ดร.รูบิโน กล่าว "ฉันพยายามอธิบายว่ายาเหล่านี้เป็นยาที่ต้องกินประจำ แต่ฉันคิดว่าทุกคนแอบคิดในใจว่า 'ก็อาจจะจริง แต่คุณรู้อะไรไหม ฉันไม่เหมือนคนอื่น ๆ หรอกนะ และฉันจะหยุดยาได้เมื่อฉันลดน้ำหนักได้ตามเป้าหมาย' แต่ความจริงคือ สมองมีพลังมาก"

แต่นี่อาจไม่ใช่คำอธิบายเดียว ดร.มาร์ติน ไวท์ รองศาสตราจารย์ประจำภาควิชาเวชศาสตร์การเผาผลาญ มหาวิทยาลัยเซอร์เรย์ อธิบายทฤษฎีหนึ่งที่เป็นไปได้ว่าทำไมผู้คนมักจะกลับมามีน้ำหนักเพิ่มขึ้นหลังจากหยุดยาเหล่านี้ เขาอธิบายว่ายาเซมากลูไทด์และเทอร์เซปาไทด์ มีปริมาณของ GLP-1 มากกว่าที่ร่างกายคาดหวังว่าจะได้รับตามปกติ ซึ่งอาจส่งผลต่อความสามารถในการผลิต GLP-1 ของร่างกายเอง ดังนั้น เมื่อหยุดยา ความหิวโหยอาจกลับมาอย่างรุนแรงยิ่งกว่าเดิม

ดร.ไวท์กล่าวว่า "สิ่งที่อาจเกิดขึ้น แต่ยังไม่สามารถยืนยันได้แน่ชัดก็คือ เมื่อคุณหยุดยา ร่างกายของคุณอาจจะขาด GLP-1 ซึ่งส่งผลต่อสัญญาณความอิ่มที่ส่งไปยังสมอง"

ผลกระทบทางสรีรวิทยาที่อาจเกิดขึ้นจากการที่น้ำหนักกลับมาเพิ่มขึ้นนี้ ปัจจุบันเป็นหนึ่งในความกังวลด้านสุขภาพที่สำคัญที่สุดสำหรับแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ ในงานวิจัยหนึ่ง ผู้ที่เปลี่ยนไปใช้ยาหลอกไม่เพียงแต่น้ำหนักเริ่มกลับมาเพิ่มขึ้นเท่านั้น แต่เส้นรอบเอวของพวกเขาก็เริ่มกลับไปใกล้เคียงกับขนาดเดิมด้วย ไขมันส่วนเกินบริเวณนี้เกี่ยวข้องกับปัญหาต่าง ๆ มากมาย ตั้งแต่โรคหัวใจไปจนถึงภาวะดื้อต่ออินซูลินและโรคไขมันพอกตับ

ดร.มิราส กล่าวว่า ผู้คนจำนวนมากที่กลับมามีน้ำหนักเพิ่มขึ้นหลังจากใช้ยาหรือการอดอาหาร สัดส่วนร่างกายจะมีการเปลี่ยนแปลง ซึ่งอาจส่งผลเสียต่อสุขภาพในระยะยาว เลวร้ายกว่ากรณีที่พวกเขารักษาน้ำหนักเดิมไว้เสียอีก

"การที่น้ำหนักกลับมาเพิ่มขึ้น มักมาพร้อมกับการสะสมของไขมัน และกล้ามเนื้อก็ลดลง" ดร.มิราส กล่าว "ดังนั้น สุดท้ายแล้วคุณจะมีมวลไขมันเพิ่มขึ้นและมวลกล้ามเนื้อลดลง ซึ่งไม่ดีต่อระบบเผาผลาญ เพราะการมีกล้ามเนื้อมากขึ้นส่งผลดีต่อการลดความเสี่ยงของโรคเบาหวานและโรคหัวใจ" เขากล่าว

อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีหลักฐานโดยตรงที่ชี้ว่าสัดส่วนของร่างกายจะเลวร้ายลงหลังจากหยุดยาลดน้ำหนัก เมื่อเทียบกับตอนก่อนเริ่มใช้ยา

ทำความเข้าใจโรคอ้วน

แม้แนวโน้มโดยทั่วไปจะเป็นเช่นนี้ แต่การตอบสนองต่อยาในกลุ่ม GLP-1 อาจแตกต่างกันไปอย่างมากในแต่ละบุคคล ประการแรก ยาเหล่านี้ไม่ได้ส่งผลดีต่อทุกคน ผลการทดลองทางคลินิกของเซมากลูไทด์ในปี 2021 ซึ่งถือเป็นการศึกษาที่ก้าวล้ำและสำคัญมาก ๆ ยังคงพบว่า ผู้เข้าร่วมเกือบ 14% ไม่สามารถลดน้ำหนักได้แม้เพียง 5% ของน้ำหนักตัว แม้จะใช้ยานานกว่าหนึ่งปีก็ตาม

แม้การทดลองหลายอันจะชี้ว่า น้ำหนักที่ลดลงขณะใช้เซมากลูไทด์นั้นจะไม่กลับมาเพิ่มขึ้นเมื่อยังคงใช้ยาต่อเนื่อง แต่เราก็ทราบด้วยว่ามีบางคนที่เริ่มกลับมามีน้ำหนักเพิ่มขึ้นบ้าง แม้จะยังไม่หยุดยาก็ตาม ดร.มิราส ชี้ไปที่ข้อมูลจากผู้ที่ใช้ยาในกลุ่ม GLP-1 รุ่นก่อนที่เรียกว่า แซ็กเซนดา (Saxenda) หรือ ลิรากลูไทด์ (liraglutide) "ณ ปีแรก น้ำหนักที่ลดลงอยู่ที่ประมาณ 8% แต่หลังจากสามปี ลดลงเหลือเพียง 6%" เขากล่าว "ดังนั้น สิ่งนี้น่าจะเกิดขึ้นได้ และเรายังเห็นปรากฏการณ์นี้กับการผ่าตัดลดน้ำหนักด้วย"

รูบิโน กล่าวว่า บางคนอาจกลับมามีน้ำหนักเพิ่มขึ้นหลังจากหยุดยาเซมากลูไทด์ แต่ยังคงสามารถรักษาประโยชน์ด้านสุขภาพของระบบเผาผลาญบางอย่างที่ได้รับขณะใช้ยาไว้ได้ เช่น การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดที่ดีขึ้น ซึ่งการควบคุมน้ำตาลในเลือดที่ดีขึ้นมักจะคงอยู่สักระยะหนึ่ง (นานถึงสามปีตามการศึกษาหนึ่ง) และอาจมีสาเหตุหลายประการสำหรับเรื่องนี้ รูบิโนกล่าว

"คน ๆ หนึ่งอาจสามารถออกกำลังกายได้มากขึ้นหลังจากลดน้ำหนักได้ นอนหลับได้ดีขึ้น และมีภาวะหยุดหายใจขณะหลับน้อยลง (ซึ่งภาวะหยุดหายใจขณะหลับนี้มีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงของโรคเบาหวานชนิดที่สองด้วย) ปัจจัยเหล่านี้ทั้งหมดสามารถส่งผลต่อระบบเผาผลาญของบุคคลนั้น ๆ ได้ทั้งสิ้น" รูบิโนระบุ

ความแตกต่างเหล่านี้บางส่วนอาจเกิดจากข้อเท็จจริงที่ว่าโรคอ้วนมีอยู่หลายชนิด เมื่อไม่นานมานี้ นักวิทยาศาสตร์ยังคงมองว่าโรคอ้วนมีแบบเดียว แต่ปัจจุบัน ผู้เชี่ยวชาญทั่วโลกเริ่มตระหนักว่า มันมีความซับซ้อนมากกว่านั้นมาก

ทั้งนี้ การรับยาลดความอ้วนกลุ่มนี้ก็อาจส่งผลดีที่ยั่งยืนอื่น ๆ ด้วย การศึกษาหนึ่งกับผู้หญิงที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ (PCOS) และโรคอ้วน พบว่า การให้ยาเซมากลูไทด์เป็นเวลา 16 สัปดาห์ เพิ่มเติมจากยาเบาหวานเมทฟอร์มิน (Metformin) ทำให้ในระหว่างการรักษา ผู้เข้าร่วมการศึกษาลดน้ำหนักลงได้ ตัวชี้วัดด้านหัวใจและระบบเผาผลาญดีขึ้น และระดับฮอร์โมนเพศชาย (มักจะสูงในผู้หญิงที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ) ลดลง สองปีหลังจากหยุดยาเซมากลูไทด์ น้ำหนักและระดับฮอร์โมนเพศชายของพวกเธอยังคงลดลงอย่างเห็นได้ชัด อย่างไรก็ตาม ตัวชี้วัดด้านหัวใจและระบบเผาผลาญของผู้เข้าร่วมการศึกษากลับไปสู่ระดับเดียวกับตอนเริ่มต้น

อย่างไรก็ตาม ความนิยมของยาในกลุ่ม GLP-1 ได้ทำให้เกิดโอกาสในการศึกษาทางการแพทย์ขึ้นมา ตามข้อมูลที่เผยแพร่โดยบริษัทโนโว นอร์ดิสค์ เมื่อต้นปีนี้ ชาวอเมริกัน 25,000 คน ลงทะเบียนรับยาเวโกวีทุกสัปดาห์ ด้วยขนาดตัวอย่างที่มากขนาดนี้ นักวิทยาศาสตร์อาจสามารถเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับภาวะอ้วนประเภทต่าง ๆ ได้ ผ่านมุมมองของการตอบสนองต่อยารักษาของผู้คน ทั้งในขณะที่ใช้ยาและหลังจากสิ้นสุดการรักษา

บริษัทโนโว นอร์ดิสค์ ผู้ผลิตโอเซมปิกและเวโกวี เป็นผู้ให้ข้อมูลต่อไปนี้กับบีบีซี

"ไม่มีหลักฐานใดที่ชี้ว่าผู้ป่วยจะกลับมามีน้ำหนักเพิ่มขึ้นทั้งหมดหลังจากหยุดยาของโนโว นอร์ดิสค์ รายงานผลการทดลองต่อเนื่อง STEP 1 เกี่ยวกับผลกระทบของการหยุดการรักษา พบว่า หนึ่งปีหลังจากหยุดยาเซมากลูไทด์ปริมาณ 2.4 มิลลิกรัมแบบฉีดใต้ผิวหนังทุกสัปดาห์ ร่วมกับการปรับเปลี่ยนไลฟ์สไตล์ ผู้เข้าร่วมกลับมามีน้ำหนักเพิ่มขึ้นสองในสามของน้ำหนักที่เคยลดลงไป ผลการวิจัยเหล่านี้ยังยืนยันถึงความเรื้อรังของโรคอ้วน และชี้ให้เห็นความจำเป็นของการได้รับการรักษาอย่างต่อเนื่องเพื่อรักษาน้ำหนักและสุขภาพที่ดี"

กลุ่มสมาคมของยุโรปกลุ่มใหม่ที่เรียกว่า Sophia นำโดยนักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยคอลเลจดับลิน กำลังพยายามศึกษารายละเอียดเรื่องนี้เพิ่มเติม "เราอยากพยายามหาตัวชี้วัดที่แตกต่างกัน ไม่ว่าจะเป็นการตรวจเลือดหรือการทดสอบทางจิตวิทยา ซึ่งสามารถช่วยให้เราเข้าใจว่าผู้ป่วยมีแนวโน้มที่จะตอบสนองต่อยาแต่ละชนิดอย่างไร" ดร.มิราส กล่าว "ในขณะนี้ ผมให้ยารักษาพวกเขาเป็นเวลาสามเดือน และถ้าพวกเขาลดน้ำหนักได้ มันหมายความว่าผมโชคดีเท่านั้น พวกเรายังคลำ ๆ ทางกันในความมืดอยู่"

ดร.มิราส คาดการณ์อนาคตที่ข้อมูลดังกล่าวจะถูกนำไปใช้เพื่อระบุตัวยาลดน้ำหนักที่เหมาะสมที่สุดสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย โอกาสที่พวกเขาจะดื้อยาตามกาลเวลา และสูตรยาผสมต่าง ๆ ที่จะใช้ควบคุมน้ำหนักของพวกเขา

ดร.ไวท์กล่าวว่า สิ่งหนึ่งที่ดูเหมือนชัดเจนคือ สำหรับผู้ป่วยโรคอ้วนจำนวนมาก ในที่สุดพวกเขาจะต้องใช้ยาอย่างต่อเนื่องเพื่อป้องกันการกลับมาเป็นโรคอ้วนซ้ำ ตามที่ รูบิโน กล่าว ขณะนี้กำลังมีการวางแผนการทดลองทางคลินิกเพื่อประเมินว่า การใช้ยาในกลุ่ม GLP-1 ในขนาดที่สูงขึ้น สามารถใช้ในระยะเร่งด่วนเพื่อช่วยผู้ป่วยลดน้ำหนักได้หรือไม่ ตามด้วยยาขนาด "ประคอง" ที่ต่ำกว่า ซึ่งมีผลข้างเคียงน้อยกว่าและสามารถสั่งจ่ายได้ในระยะยาว

สิทธิบัตรของบริษัทโนโว นอร์ดิสค์ สำหรับยา แซ็กเซนดา จะหมดอายุในปลายปีนี้ และบริษัทคู่แข่งอย่าง เทวา (Teva), ไฟเซอร์ (Pfizer) และ มัยลัน (Mylan) คาดว่าจะเปิดตัว ลิรากลูไทด์ (liraglutide) เวอร์ชันดั้งเดิมในช่วงปลายปี 2024 เช่นกัน คาดว่ายาทางเลือกแบบดั้งเดิมสำหรับโอเซมปิกจะวางจำหน่ายได้ภายในทศวรรษหน้า

"แม้ว่าลิรากลูไทด์จะไม่ได้ผลดีเท่าเซมากลูไทด์ แต่ราคาน่าจะลดลงตามอายุของสิทธิบัตร" ดร.ไวท์กล่าว "ดังนั้น ผู้คนอาจจะเริ่มคิดถึงมันเป็นทางเลือกในระยะยาวเร็ว ๆ นี้ และเมื่อต้นทุนโดยรวมของยาในกลุ่ม GLP-1 ลดลง ยาเหล่านี้จะสั่งจ่ายได้ง่ายขึ้นในฐานะยาสำหรับโรคเรื้อรัง" เขากล่าว