Pourquoi certaines personnes sont-elles volontaires pour être infectées par des maladies ?

L'expérimentation de nouveaux traitements et vaccins peut prendre des années, voire des décennies, pour recueillir suffisamment de données. C'est pourquoi les scientifiques se tournent vers une approche controversée qui consiste à infecter délibérément des volontaires avec des virus, des parasites et des bactéries potentiellement mortels.

C'était une chose inhabituelle que de se porter volontaire. Mais ils étaient là, un groupe de jeunes adultes attendant d'être attaqués par des moustiques porteurs d'un parasite qui tue plus de 600 000 personnes chaque année.

Le groupe avait accepté de participer à un essai médical à l'Institut Jenner de l'Université d'Oxford, afin de tester un nouveau vaccin contre le paludisme. Le vaccin - connu sous le nom de « R21 » - et même à ses débuts, il suscitait déjà l'enthousiasme des scientifiques.

L'essai a eu lieu en 2017, bien que l'institut ait mené des expériences similaires avec des moustiques depuis 2001. Chaque volontaire a été conduit dans un laboratoire. Sur une table se trouvait un petit pot, de la forme d'une tasse à café, recouvert d'une gaze. À l'intérieur se trouvaient cinq moustiques bourdonnants, importés d'Amérique du Nord, qui avaient été infectés par le parasite du paludisme. Le volontaire plaçait son bras contre le haut du pot pour que les moustiques puissent se mettre au travail, piquant à travers le couvercle et sur la peau du volontaire. Lorsque les insectes suçaient le sang de leur victime consentante, la salive que les moustiques utilisaient pour empêcher leur repas de coaguler pouvait transporter le parasite du paludisme dans la plaie.

L'espoir était que le vaccin offrait aux volontaires une protection suffisante pour les empêcher de développer la malaria.

Il s'agit d'un exemple pittoresque de ce que l'on appelle un « essai de provocation humaine », une expérience au cours de laquelle un volontaire est délibérément exposé à une maladie. Il peut sembler dangereux, voire imprudent, d'exposer sciemment une personne à une infection qui pourrait la rendre gravement malade. Mais c'est une approche qui s'est popularisée au cours des dernières décennies dans la recherche médicale. Et c'est une approche qui porte ses fruits, avec quelques victoires médicales notables.

Le vaccin R21 s'est avéré par la suite efficace à 80 % pour prévenir le paludisme et est devenu le deuxième vaccin antipaludéen de l'histoire à être recommandé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Récemment, les premières doses du vaccin ont été administrées à des bébés en Côte d'Ivoire et au Sud-Soudan, deux pays qui perdent chaque année des milliers de personnes à cause du paludisme.

Et cela a été possible, en partie du moins selon les scientifiques, grâce aux volontaires qui ont volontiers appuyé ces coupelles remplies de moustiques sur leurs bras.

« Au cours des 20 dernières années, on a assisté à une renaissance remarquable des essais de provocation », explique Adrian Hill, professeur de vaccinologie et directeur de l'Institut Jenner. « Des modèles de provocation ont été utilisés pour tout, de la grippe au Covid-19. C'est vraiment très important ».

Aujourd'hui, les scientifiques cherchent à infecter délibérément des volontaires avec de plus en plus de maladies, dans l'espoir de mettre au point des vaccins et des traitements toujours plus efficaces. Des agents pathogènes tels que le Zika, la typhoïde et le choléra ont déjà été utilisés dans des essais de provocation. D'autres virus, comme l'hépatite C, sont considérés comme de futurs candidats.

Bien qu'il n'existe pas de registre central des essais de provocation, Hill estime qu'ils ont contribué à l'élaboration d'au moins une douzaine de vaccins au cours des deux dernières décennies. Une revue systématique a recensé 308 études de provocation chez l'homme entre 1980 et 2021 qui ont exposé les participants à des agents pathogènes vivants.

Les partisans de ces études estiment que leurs avantages l'emportent largement sur les risques, à condition qu'elles soient menées dans de bonnes conditions. Mais certains essais récents ont repoussé les limites de l'éthique médicale, et une poignée de scientifiques de haut niveau se sentent déjà mal à l'aise face à la rapidité avec laquelle ces expériences autrefois taboues sont désormais menées.

Il est impossible de comprendre le sentiment de malaise persistant que certains éprouvent à l'égard des essais de contestation sans revenir sur certains moments sombres de l'histoire de la médecine. Les plus célèbres sont les expériences menées par les scientifiques nazis, au cours desquelles les prisonniers des camps de concentration ont été infectés de force par la tuberculose et d'autres agents pathogènes. Moins connues sont les actions de médecins américains au Guatemala qui, au milieu des années 40, ont intentionnellement infecté 1 308 personnes avec la syphilis et d'autres maladies sexuellement transmissibles.

Au début des années 1970, il est apparu que des médecins de l'école publique de Willowbrook, à New York, avaient exposé plus de 50 enfants handicapés à l'hépatite dans les années 1950 et 1960, dans le but de créer un vaccin. Pour les chercheurs médicaux, « Willowbrook » est devenu le symbole d'une éthique de la recherche peu scrupuleuse. Mais les expériences de Willowbrook ont également contribué à la découverte qu'il y avait plus d'un agent pathogène responsable de l'hépatite.

Néanmoins, ces exemples ont tous contribué à une levée de boucliers contre l'idée d'infecter intentionnellement des personnes avec des agents pathogènes, explique Daniel Sulmasy, directeur de l'Institut d'éthique Kennedy de l'université de Georgetown, qui a fait partie de la commission présidentielle américaine chargée d'enquêter sur les essais de syphilis au Guatemala. À la fin des années 1960 et dans les années 1970, les scientifiques des pays à revenu élevé ont élaboré un ensemble de lignes directrices pour les essais médicaux qui plaçaient le bien-être des volontaires au premier rang de leurs préoccupations. En conséquence, il est devenu beaucoup plus difficile de mener des essais de provocation.

Mais progressivement, à mesure que notre approche de l'éthique médicale devient plus nuancée, et face à la menace croissante des pandémies, les scientifiques se tournent à nouveau vers les essais de provocation sur l'homme.

La rapidité est une motivation essentielle. Dans un essai vaccinal traditionnel, les volontaires reçoivent soit un vaccin, soit un placebo, puis sont invités à vivre normalement. On espère que certains volontaires seront exposés au virus au cours de leur vie quotidienne, ce qui permettra de tester l'efficacité du vaccin.

Mais ce processus peut être cruellement lent. La mise au point d'un vaccin contre une maladie infectieuse typique peut prendre plus de dix ans, et des dizaines de millions de dollars américains sont dépensés, alors que des milliers - voire des millions - de personnes continuent de souffrir de la maladie.

Les essais de provocation vont droit au but. Ils éliminent la période d'attente en exposant directement un volontaire vacciné à un virus.

« Le temps compte - parfois, nous devons vraiment être beaucoup plus rapides », déclare Andrea Cox, professeur de médecine à l'université Johns Hopkins de Baltimore, dans le Maryland. Pour elle, les arguments en faveur des essais de provocation sont solides : ils permettent de gagner du temps, de l'argent et, en fin de compte, de sauver des vies humaines. Ils sont particulièrement utiles lorsqu'il s'agit d'agents pathogènes rares, comme les salmonelles et les shigelles, où un essai traditionnel peut durer des années, les scientifiques devant attendre que des volontaires entrent par hasard en contact avec la maladie. « Ce n'est pas quelque chose d'habituel, et attendre que cela se produise prend donc beaucoup de temps », explique-t-elle.

En 2022, des chercheurs américains ont administré deux souches du virus Zika à 20 femmes en bonne santé

Lorsqu'ils sont menés correctement, les essais de provocation peuvent également servir de systèmes d'alerte précoce, selon les scientifiques. Ils permettent aux chercheurs d'être agiles, de tester le vaccin sur différents types de personnes et de mettre en évidence tout problème potentiel dans la chimie d'un vaccin.

En effet, Mme Cox affirme que les vaccins ont parfois des problèmes de démarrage lorsqu'ils sont mis sur le marché pour la première fois, et qu'il est préférable de découvrir ces problèmes dans le confort du laboratoire d'un scientifique, où les traitements sont facilement disponibles. Elle cite l'exemple du vaccin Dengvaxia, mis en place par le gouvernement philippin à partir de 2016 pour protéger contre la dengue, le virus transmis par les moustiques qui tue des milliers de personnes chaque année.

Le vaccin a été administré à 800 000 enfants aux Philippines. Mais les chercheurs ont décelé un problème : si le vaccin fonctionnait bien pour les enfants qui avaient déjà souffert de la dengue, il était potentiellement dangereux pour les enfants qui n'avaient pas été infectés auparavant. En 2017, l'Organisation mondiale de la santé a modifié ses directives, recommandant que le Dengvaxia ne soit pas administré aux personnes qui n'ont pas été infectées auparavant par le virus de la dengue sauvage.

C'est exactement le type de détail alarmant qu'une étude de provocation aurait pu mettre en évidence dès le début, explique Cox. Si Dengvaxia avait d'abord été testé dans le cadre d'un essai de provocation, les chercheurs auraient pu examiner comment le vaccin et le virus interagissaient dans l'organisme de différents patients, y compris ceux qui avaient déjà été infectés par la dengue et ceux qui ne l'avaient pas été.

« Apprendre qu'un vaccin pose des problèmes dans un contexte où l'observation et les soins médicaux sont intenses est mieux que de l'apprendre dans une région du monde où les ressources sont limitées », explique Mme Cox.

Lorsqu'ils débattent des essais de provocation, les scientifiques évoquent depuis longtemps la nécessité de disposer d'un traitement fiable au cas où les choses tourneraient mal. L'Institut Jenner a commencé à exposer intentionnellement des personnes au paludisme en 2001, date à laquelle il existait déjà des traitements antipaludiques efficaces contre cette maladie. Les chercheurs de l'institut veillent à utiliser une souche de paludisme très sensible aux traitements médicamenteux, en raison de la résistance croissante du parasite aux médicaments dans de nombreuses régions du monde.

Mais certains scientifiques craignent que les lignes rouges éthiques ne deviennent floues dès lors que des maladies pour lesquelles il n'existe pas de traitement commencent à être utilisées.

En 2022, des chercheurs américains ont administré deux souches du virus Zika à 20 femmes en bonne santé, dont aucune n'était enceinte ou allaitante, dans le cadre d'un essai qui verra également un nombre similaire d'hommes infectés par le virus. Le Zika provoque des symptômes bénins chez la plupart des adultes, mais peut entraîner des anomalies congénitales chez les bébés nés de parents infectés pendant la grossesse. Dans de rares cas, il est également lié à des problèmes neurologiques chez les adultes. Il n'existe pas de traitement contre le virus. Les femmes ont subi plusieurs tests de grossesse avant l'essai et ont été invitées à utiliser un moyen de contraception pendant les deux mois qui ont suivi. Bien que les résultats n'aient pas encore été publiés, toutes les femmes ayant reçu le virus ont été infectées, la plupart d'entre elles développant des symptômes tels qu'une éruption cutanée et des douleurs articulaires pendant une période de quarantaine, selon les détails présentés lors d'une conférence médicale en 2023.

L'étude pourrait servir de modèle à un essai de plus grande envergure sur le virus Zika, selon son co-auteur, Anna Durbin, spécialiste des maladies infectieuses à l'école de santé publique Johns Hopkins Bloomberg. Les chercheurs recrutent actuellement pour un essai qui testera l'efficacité d'un vaccin contre la dengue pour protéger les personnes délibérément infectées par le virus Zika.

De manière peut-être plus controversée, compte tenu des conséquences à vie de la maladie, des essais de provocation utilisant le VIH ont également été évoqués, bien qu'il s'agisse d'une hypothèse lointaine.

La perspective d'un essai de provocation pour l'hépatite C - un virus qui est normalement, mais pas toujours, traitable - est toutefois plus réaliste. Les infections chroniques par le virus peuvent provoquer une cirrhose, une insuffisance hépatique et la mort si elles ne sont pas traitées.

Des chercheurs de l'université d'Oxford, par exemple, ont obtenu un financement pour tester un vaccin potentiel contre l'hépatite C au moyen d'un essai de provocation. Mme Cox propose également un essai de provocation avec le virus après avoir vécu une expérience frustrante lors du lancement d'un essai de vaccin traditionnel contre l'hépatite C en 2012. Elle explique que cet essai a duré six ans et a finalement échoué - un processus décevant et émotionnel qui a vu des millions de personnes dans le monde succomber à la maladie dans l'intervalle.

Selon elle, un essai de contestation serait beaucoup plus rapide. Elle propose de recruter des volontaires adultes parfaitement informés, qui consentiraient librement à participer mais seraient également rémunérés pour leur temps. Après avoir été vaccinés, ils seraient délibérément exposés au virus et suivis pendant plusieurs semaines ou mois. Ceux qui n'élimineraient pas le virus recevraient des antiviraux.

Mais même avec des contrôles de sécurité rigoureux, des accidents se produisent. En 2012, un volontaire de l'Institut Jenner ne s'est pas présenté à la visite médicale obligatoire, sept jours après avoir été infecté par le paludisme, raconte M. Hill. Il est resté introuvable pendant une semaine. Le volontaire s'en est finalement sorti et l'incident a été signalé à un comité d'éthique. Mais les conséquences auraient pu être bien plus graves.

C'est la rapidité avec laquelle les essais de provocation sont entrepris qui met mal à l'aise certains scientifiques comme Eleanor Riley, professeur émérite d'infection et d'immunologie à l'université d'Édimbourg (Royaume-Uni). « Pour les maladies qui ont le potentiel de provoquer des maladies très graves et pour lesquelles nous ne disposons pas d'un médicament capable d'arrêter l'organisme dans sa course, je pense que l'équilibre devient beaucoup plus difficile à trouver », dit-elle. « Lorsqu'il y a un risque qu'une personne sur 1 000 meure [par exemple], vous devez me convaincre que vous avez quelque chose que vous ne pouvez pas apprendre d'une autre manière.

La liste des agents pathogènes utilisés s'allongera également, y compris certains qui sont dangereux et impossibles à traiter.

D'autres éthiciens sont moins inquiets. Arthur Caplan, professeur de bioéthique à la Grossman School of Medicine de l'université de New York, estime que l'idée selon laquelle les essais de provocation ne devraient être réalisés que pour des maladies traitables relève d'une « moralité confuse ».

« L'altruisme et la volonté d'aider les autres sont des raisons tout à fait légitimes de vouloir participer à la recherche », explique-t-il. Il cite en exemple les expériences menées dans le cadre de l'exploration spatiale. Dans ces essais, on demande aux volontaires de s'allonger sur un lit incliné vers l'arrière qui fait affluer le sang vers leur cerveau, afin de reproduire les effets de la microgravité. Souvent, les volontaires ne reçoivent que peu d'avantages à participer à ces essais, explique-t-il ; ils le font simplement pour le bien public. « Il existe donc un précédent à l'utilisation, dans des études, de personnes qui se portent volontaires pour prendre des risques sans en retirer d'avantages », ajoute-t-il.

Toutes ces questions ont été mises en évidence en 2021, lorsque l'Imperial College de Londres a annoncé la première étude mondiale sur le Covid-19. Cette annonce a été accueillie avec enthousiasme, notamment par 1DaySooner, un groupe de pression américain créé en mars 2020 en réponse à la pandémie de Covid-19, afin d'encourager la réalisation d'autres essais de ce type et d'aider à leur recrutement.

L'étude a fourni des informations précieuses sur les raisons pour lesquelles certaines personnes sont capables d'éviter de tomber malades même lorsqu'elles ont été infectées. Elle a révélé que ces personnes ont une réponse immunitaire localisée dans la muqueuse de leur nez qui empêche le virus de s'implanter dans leur organisme.

Mais l'étude a également suscité la controverse. Le Covid-19 est incurable et ses effets à long terme sont imprévisibles.

Trente-six jeunes adultes ont été exposés au virus par l'intermédiaire d'un liquide déposé dans leur nez et ont été mis en quarantaine pendant 14 jours dans un hôpital londonien. « Nous avons constaté que le virus se répliquait en grande quantité dans le nez et la gorge des volontaires et qu'ils restaient infectieux pendant une dizaine de jours », explique Anika Singanayagam, co-auteur de l'étude et maître de conférences à l'Imperial College de Londres. Cette étude a également permis de prouver l'exactitude des tests de flux latéral - les tests Covid à domicile, faciles à utiliser et utilisés en routine dans de nombreux pays à l'époque.

Mais Sulmasy, de l'Institut d'éthique Kennedy de l'université de Georgetown, pense que l'étude de l'Impérial sur l'homme n'a pas passé le cap de l'éthique. « On n'en a pas tiré beaucoup d'enseignements qui n'auraient pas pu être tirés d'autres solutions », déclare-t-il. « Le Covid était une nouveauté. On ne savait pas grand-chose des conséquences à long terme. Il souligne que plusieurs vaccins Covid-19 avaient déjà été approuvés au moment où l'essai a commencé, ce qui réduisait la nécessité de prendre un risque.

Dans une déclaration écrite, l'Imperial College London a indiqué que le Remdesivir - le traitement antiviral qui peut réduire le risque de maladie grave chez les patients atteints du Covid-19 - était disponible pendant toute la durée de l'étude pour tout volontaire dont l'état de santé était plus grave que prévu. « Lorsque l'étude a été approuvée sur le plan éthique, la pandémie avait déjà commencé depuis un an », explique un porte-parole. « À ce moment-là, nous disposions de nombreuses informations sur la maladie chez les jeunes adultes en bonne santé, qui montraient que le risque de maladie grave était très faible dans ce groupe. Ils ajoutent que l'étude « a fourni une multitude de données granulaires sur l'infection [Covid-19] qui n'auraient pas été possibles avec d'autres types d'essais ».

Depuis lors, d'autres essais de provocation du Covid-19 ont vu le jour. Des chercheurs de l'Oxford Jenner Institute recrutent actuellement des patients dans le cadre d'un essai visant à infecter délibérément des volontaires vaccinés contre le Covid-19 avec la sous-variante Omicron BA.5. L'objectif est de mieux comprendre comment les vaccins interagissent avec les sous-variantes du virus. Les participants recevront 4 935 £ (6 400 $) pour leur temps et leurs frais de déplacement.

Sean Cousins, un coursier de 33 ans de Southampton, au Royaume-Uni, a reçu plus de 11 000 livres sterling (14 280 dollars) pour avoir participé à trois essais cliniques entre 2014 et 2020. Dans deux cas, il a été infecté par la grippe, et dans l'autre, par le virus respiratoire syncytial (VRS). Mais il affirme qu'il se serait inscrit même sans l'argent. « C'était quelque chose de nouveau à essayer. [Je voulais donner de mon temps [...] et aider l'humanité si je le pouvais », explique-t-il.

Les scientifiques s'accordent sur un point : il est probable qu'à l'avenir, les essais de provocation se multiplient, et non pas se raréfient. La liste des agents pathogènes utilisés va également s'allonger, y compris certains qui sont dangereux et impossibles à traiter. Certains scientifiques, comme M. Sulmasy, éprouvent un sentiment d'anxiété difficile à dissiper. « Je pense que nous allons repousser les limites et que cela ne s'arrêtera que lorsque quelqu'un sera blessé », déclare-t-il.

D'autres, en revanche, entrevoient d'énormes possibilités sur le plan médical. Avec les bons contrôles en place, disent-ils, les essais de provocation pourraient permettre de développer plus rapidement et plus efficacement des vaccins contre des maladies qui affligent l'humanité depuis des siècles.

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