那些曾被視為無藥可治的疾病，AI解鎖新療法

人工智能（AI）正在研發對抗帕金森症（Parkinson's disease，柏金遜症）、抗藥性超級細菌及許多罕見疾病的新藥——這是許多科學家從未想過會取得的進展。

在人類與細菌的對抗中，過去約半個世紀一直處於節節敗退的局面。

我們最強大的武器——抗生素——正因藥物抗性蔓延而愈來愈無效。

目前每年約有110萬人死於原本易於治療的感染；若不採取緊急行動，死亡人數預計在2050年將增至超過800萬。

研發新抗生素是一個極為緩慢且昂貴的過程。

2017至2022年間，僅有12種新抗生素獲批准使用，其中多數與現有藥物相似，而細菌早已在對這些藥物產生抗藥性。由於藥廠興趣不足及資金匱乏，這一領域長期被忽視。

但研究人員正試圖縮小這項缺口——部分人押注人工智能能提供突破。

美國麻省理工學院醫學工程與科學教授詹姆斯·柯林斯（James Collins）表示：「我們可以在數天甚至數小時內，從龐大的化合物庫中篩找具有抗菌活性的化合物。」

在人工智能的協助下，柯林斯及其團隊已發現兩種新化合物，可能成為對抗高度抗藥性淋病及抗藥性金黃葡萄球菌感染（MRSA）的重要武器。

這只是人工智能如何開啟新藥研發新時代的其中一個例子——它正為當代最棘手的醫療難題帶來突破性進展。科學家現正將人工智能用於研究尚無已知療法的疾病，如帕金森症及數千種罕見疾病，希望找到新的突破。

柯林斯及其團隊訓練了一個生成式人工智能模型，用來辨識已知抗生素的化學結構，使演算法能學習哪些特徵能殺死細菌。研究人員其後利用AI篩選超過4,500萬種化學結構，以評估它們對兩類細菌的作用：

造成淋病的奈瑟氏淋病雙球菌（Neisseria gonorrhoeae，簡稱淋球菌），以及引發抗藥性金黃葡萄球菌感染的重要病原金黃葡萄球菌（Staphylococcus aureus）。

這兩種細菌都具有高度抗藥性——以淋病菌為例，它幾乎能逃避所有現有治療藥物。如今可對抗每種疾病的抗生素所剩無幾。

柯林斯的研究方法利用人工智能創造全新化合物以對付這些細菌。

他指出，其中一種方法是選擇以一個分子作為起點，並運用多種生成式人工智能技術將其逐步構建，「加入鍵結、原子、分子次結構」。在每一個關鍵階段，化合物都會由訓練後的人工智能模型評分：「看起來像抗生素嗎？是否更接近具潛力的抗生素？」

另一種方法則完全不使用起始分子，而是讓人工智能從零開始自由生成。

柯林斯和同事利用這種方式設計了3,600萬種可能對細菌有效的化合物。團隊從中挑選 24種在實驗室合成，其中有7種展現出抗菌活性，其中兩種對殺死對其他類型抗生素具有抗藥性的細菌株非常有效。

重要的是，這些化合物似乎以不同於現有抗生素的方式攻擊細菌，令人期待它們或能成為可突破抗藥性防禦的新一類藥物。這兩個候選化合物目前正在進行後續測試。

柯林斯及其實驗室過去也曾利用人工智能發現其他強效新型抗生素，可殺死多種對治療具有抗性的細菌，包括常見於腸道感染的艱難梭菌（Clostridium difficile，又稱難辨梭菌或難辨梭狀芽孢桿菌）及導致結核病的結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）。

然而，對某些疾病而言，研究人員無法依靠現有藥物來協助開發新療法。他們必須從疾病本身的已知資訊著手；但在某些情況下，這些資訊十分有限，使研究難以展開。

帕金森氏症研究進展

帕金森症於1817年首次被確認，但兩個多世紀後，仍沒有任何能減緩病程惡化的療法。

全球帕金森症患者超過1,000萬人，而在人口老化的國家中，病例正持續上升。

在英國，大約每37人中就有1人一生中會被診斷患病；在美國，目前約有多達100萬名患者。

在長期試圖治療帕金森症的過程中，失敗案例比比皆是。部分原因在於，我們至今仍不清楚這項疾病的成因。

英國劍橋大學錯誤摺疊疾病研究中心共同主任、 生物物理學教授米歇爾·文德魯斯科洛（Michele Vendruscolo）說：「關於此疾病的起源，有無休止的爭論。如果你出席一場帕金森症研討會，你會聽到數十種正在被積極研究的不同假設。」

文德魯斯科洛希望，有一天人工智能能在帕金森症發生前阻止它。

而要為一個無法確定成因的疾病開發預防性藥物，幾乎難上加難。

文德魯斯科洛表示，雖然已有大量臨床試驗針對不同假設展開研究，但至今仍未成功。「人們對應該瞄準什麼目標感到非常困惑，」他說。「即使你知道目標，想要真正追捕它通常也極為困難。」

但在2024年，文德魯斯科洛及其同事發表一項研究，利用機器學習——人工智能的一種形式——尋找能夠針對帕金森症患者腦內錯誤摺疊蛋白質聚集的潛在藥物。

這些蛋白質聚集，被稱為「路易氏體」（Lewy bodies），被認為在帕金森症早期的神經退化過程中扮演角色，最終導致手震、動作遲緩及肌肉僵硬等症狀。

目前最有效的帕金森症治療是左多巴（Levodopa），它能改善症狀，但也可能引起不自主動作等副作用。

文德魯斯科洛專注於阻止疾病本身的進展。

他和團隊先以一組已被認定可能對路易氏體有效的化合物作為起點，並將它們輸入機器學習程式。程式根據這些化合物的化學結構推算，生成可能也具療效的新化合物。

要治療像帕金森症這類神經退化疾病，藥物必須足夠小，才能穿過血腦屏障。

但文德魯斯科洛指出，即使科學家只把搜尋範圍限制在小分子藥物上，「可選擇的範圍仍然巨大」。

他說：「可能的小分子數量遠遠多於宇宙中的原子數量。」

人工智能的威力在於，它能非常快速地縮小搜尋範圍。

文德魯斯科洛說：「我們能分析這些資料，並對候選分子如何與目標結合作出極為精準的預測——這在幾年前仍是難以想像的規模。」

以傳統方法計算，科學家在六個月內大約只能篩選一百萬種分子，成本高達數百萬英鎊。「現在，你可以在幾天內完成同樣工作，甚至能以數千英鎊的成本篩選數十億種分子。」

接著，他們在實驗室測試了這些由AI提出的化合物。

「我們測量哪些候選分子實際上會與（路易氏體）結合，並將結果回饋給機器學習系統，使其能從錯誤中學習。」他說。

最終，他們比傳統方法更快速、更有效地找出五種具潛力的新化合物。

文德魯斯科洛補充說，AI找出的化合物在結構上也比傳統藥物研發方法能找到的更具新穎性。目前這些化合物正接受進一步測試，以評估未來是否能用於帕金森症患者的治療。

文德魯斯科洛希望，有一天AI能在帕金森症發生之前就阻止它。他現在正利用這項技術尋找能與形成路易氏體的蛋白質在其正常狀態下結合的小分子。

「如果我們能透過與蛋白質結合，使其維持在這種狀態，就能預防帕金森症——而預防永遠勝於治療。」

舊藥新用

治療疾病並不一定需要新藥。

美國賓夕法尼亞大學醫學副教授大衛·法伊根鮑姆（David Fajgenbaum）靠一種醫生從未想過會替他開的現有藥物救了自己一命。

25歲時，在醫學院就讀的法根鮑姆被診斷出患有一種罕見的卡斯爾曼病（Castleman disease）亞型，這種疾病引發了免疫系統反應，導致他的肝臟、腎臟和骨髓功能紊亂。他對所有現有的治療方法都沒有反應，醫生也束手無策。

經過數週反覆檢測自己的血液、查閱醫學文獻，並把自己當作「人體實驗」，他最終找到一個可能的解方：一種看似普通的藥物——西羅莫司（sirolimus）。

這種藥物通常用於腎臟移植患者，以防止器官排斥反應。出乎醫生意料，他用這款藥物讓自己的卡斯爾曼病退卻，如今已緩解超過十年。

自身的經歷讓他意識到：數以千計已通過嚴格安全測試、得以上市的藥物，其實蘊含巨大潛力。

透過將這些藥物重新用於治療其他疾病，患者能獲得原本無法取得的療法。

2022年，法伊根鮑姆創立非牟利組織「Every Cure」，利用機器學習將數以千計的藥物與數以千計的疾病進行比對。最有可能有效的藥物會在實驗室測試，或交由願意嘗試的醫生使用。

法伊根鮑姆是最知名以此方式運用AI的科學家，其他研究團隊也正在取得突破。在哈佛醫學院，一套AI模型識別出近8,000種獲批准藥物可能被重新用於治療17,000種不同疾病。

AI對罕見疾病尤其有用——這些疾病通常被製藥公司忽略，因為患者少、缺乏投資誘因。

重新利用現有藥物提供了另一種機會。

近年來，AI已找出一些藥物有潛力用於治療包括罕見染色體疾病皮特—霍普金斯症（Pitt–Hopkins syndrome）、罕見免疫疾病結節病（sarcoidosis）、以及好發於幼童的罕見腎癌威爾姆氏瘤（Wilms tumour）等。

加拿大魁北克省蒙特利爾麥基爾大學（McGill University）研究人員最近也利用AI，為治療特發性肺纖維化（IPF）尋找可重新使用的藥物。IPF是一種罕見且會持續惡化的肺病，特徵是肺組織纖維化與增厚。研究團隊的方法是使用AI建立疾病進展模型，再據此探索可能的藥物。

「大多數複雜疾病的驅動因素，都是細胞狀態異常改變。」加拿大麥基爾大學醫學系助理教授丁俊說。「如果我們能弄清楚細胞是如何從健康變成異常，也許我們能逆轉它，或至少減緩過程。」

研究團隊首先從健康者及疾病不同階段的患者身上提取肺細胞，並以高解析度DNA定序生成大量資料，使他們得以觀察細胞在疾病發展過程中的變化。接著，他們建立一個生成式AI模型，模擬這些變化，描繪疾病進展時各類細胞狀態與細胞群的轉換，同時標記可用於診斷的生物標記與可能的治療靶點。

「我們稱之為『虛擬疾病系統』。」丁俊說。

傳統藥物測試通常在動物或分離的人體細胞進行，而他們希望用AI套用同樣概念——等於是在「虛擬細胞」上模擬IPF的影響。

丁俊表示：「研究人員可以在模型中測試不同藥物的效果，而不需要太高成本。」

在麥基爾大學的研究中，AI為特發性肺纖維化（IPF）提出了八種候選治療方案。

其中一項具潛力的選項是一種通常用於治療高血壓的藥物，具成本低且已被證實安全的優勢。

丁俊表示，他與同事開發的AI亦可應用於其他疾病，包括癌症與肺部疾病。團隊目前正持續改進模型，並將其擴展至更多不同病症。

AI也為IPF帶來另一項最新突破。

人工智能新藥研發公司「英矽智能」（Insilico Medicine）已研發出名為「Rentosertib」的候選藥物。在第二階段臨床試驗中，它對IPF展現出可觀的療效。

該公司利用AI同時找出疾病的潛在弱點，並設計出可針對該弱點的藥物。公司希望若臨床試驗成功，該藥能在本年代末上市。

「英矽智能」並非唯一投入此領域的企業。其他如泰雷（Terray）、同構實驗室（Isomorphic Labs）、遞迴製藥（Recursion Pharmaceuticals）及薛丁格（Schrödinger）等公司，也都正以AI推動醫療進展。

丁俊表示：「我相信，在未來五到十年，多數新藥的研發都可能由 AI 指導，甚至完全依賴 AI。」

有限的突破

儘管AI推動不少突破，但仍有限制。

許多與藥物相關的重要數據掌握在生物科技與製藥公司手中，並未公開。

「你需要取得藥物的吸收、分佈、排泄與毒性等資訊，」柯林斯說。「但我們沒有這些資料。」

目前，AI最有用的環節集中在新藥研發初期：包括識別標靶（target identification）以及尋找能與標靶結合的分子。

然而，這只是新藥開發漫長流程中的兩個步驟，代表距離實際治療能否最終用於病患仍有一段時間——甚至可能永遠無法上市。

文德魯斯科洛表示：「AI正在革命性地改變新藥研發，但僅限於非常特定的部分。」