Les virus qui s'attaquent aux maladies humaines

Autrefois méprisée comme une pseudo-science soviétique, la phagothérapie gagne du terrain comme solution potentielle à la résistance aux antibiotiques, mais les défis réglementaires pourraient être son plus grand obstacle.

Il y a trois ans, Esteban Diaz a été conseillé par ses médecins de se faire inscrire sur la liste des transplantations pulmonaires après avoir lutté toute sa vie contre la mucoviscidose. Cette maladie entraîne une production excessive de mucus dans les poumons et le pancréas, ce qui rend les patients extrêmement vulnérables aux infections bactériennes.

Dans le cas de ce Français de 47 ans, les antibiotiques qui lui avaient été prescrits depuis son enfance n'étaient plus efficaces contre les infections incessantes causées par Pseudomonas aergonisa, une bactérie désormais classée comme une superbactérie.

Au lieu de cela, Diaz (ce n'est pas son vrai nom) s'est rendu en Géorgie, un ancien État soviétique situé sur la mer Noire, pour suivre une phagothérapie, un traitement médical qui, selon lui, a permis d'éliminer ses infections en quelques jours et de le soulager de la fatigue persistante, de la toux incessante et de l'essoufflement qui l'ont accablé pendant des décennies.

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Les phages ou bactériophages sont des virus qui s'attaquent naturellement aux bactéries en les infectant et en se répliquant en leur sein jusqu'à ce qu'elles éclatent, tuant leur hôte microbien. Il y a des milliards de phages sur Terre, et ils ont coévolué avec les bactéries dont ils sont la proie pendant des millénaires, ce qui a permis de contrôler leur nombre.

Leur utilisation thérapeutique a été initiée en 1919 par Félix d'Herelle, un microbiologiste franco-canadien qui a utilisé des phages pour soigner un garçon souffrant de dysenterie sévère. Cependant, la découverte de la pénicilline en 1928 et sa production commerciale ultérieure dans les années 1940 ont déclenché l'ère des antibiotiques, supplantant efficacement la thérapie par les phages.

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Le rôle thérapeutique des phages aurait pu être pratiquement oublié sans la collaboration entre d'Herelle et George Eliava, un jeune scientifique géorgien qui s'était rendu en France en 1923. Il était venu dans le but d'étudier le développement de vaccins, mais il s'est plutôt intéressé aux phages après avoir rencontré d'Herelle à l'Institut Pasteur.

Eliava rentre en Géorgie et invite d'Herelle à l'aider à mettre sur pied le premier institut de recherche et centre thérapeutique au monde consacré aux bactériophages, au moment où le pays est absorbé par l'Union soviétique.

Malheureusement, comme des milliers d'intellectuels de l'époque, Eliava est tombé sous le joug du régime de Josef Staline et a été exécuté en 1937. Mais le parrainage soviétique de la recherche et du développement des phages thérapeutiques s'est poursuivi à l'institut fondé par Eliava, des années après que le monde occidental ait mis cette approche de côté.

"La phagothérapie faisait partie du système de soins de santé standard pendant l'Union soviétique", explique Mzia Kutateladze, directrice de l'Institut Eliava. "Selon l'état de santé du patient et le type d'infection, les médecins décidaient d'utiliser des phages ou des antibiotiques, ou une combinaison des deux".

L'institut a cependant été confronté à de graves difficultés dans les années qui ont suivi l'éclatement de l'Union soviétique. Certains chercheurs ont eu recours au stockage de cultures de phages chez eux pour les sauver. Mais il allait bientôt jouer un rôle clé en réintroduisant dans le monde la portée et le potentiel de la thérapie par les phages.

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"Il a fallu beaucoup de temps avant que les gens soient convaincus que les phages peuvent être utilisés à des fins thérapeutiques", explique M. Kutateladze. "Mais la résistance aux antibiotiques a soutenu la nécessité de trouver des alternatives".

L'institut a été confronté à d'énormes défis lorsqu'il a commencé à présenter ses travaux au niveau international à la fin des années 1990. Mais en 2001, il a reçu son premier patient étranger peu après une conférence à Montréal - un Canadien souffrant d'une infection osseuse bactérienne appelée ostéomyélite que les antibiotiques n'avaient pas réussi à guérir. Le traitement a fonctionné et, grâce à une vague d'articles de presse qui a suivi, les patients étrangers ont commencé à affluer à l'Institut Eliava.

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a qualifié la résistance aux antimicrobiens (RAM) de crise sanitaire mondiale, qui devrait toucher jusqu'à 30 millions de personnes d'ici 2050. Pour les patients atteints de mucoviscidose comme Diaz, la résistance aux antibiotiques était la retombée inévitable d'une vie entière de prescription de médicaments.

"De l'âge de sept ans à 17 ans... tous les trois mois, j'étais systématiquement bombardé avec deux types d'antibiotiques différents - c'était le protocole à l'époque", explique Diaz.

À l'âge de 30 ans, il a également développé des acouphènes chroniques, effet secondaire de l'utilisation continue d'aminoglycosides, la famille d'antibiotiques la plus courante utilisée pour traiter les infections à pseudomonas comme la sienne. A la quarantaine, une résistance s'était installée et la double transplantation pulmonaire était la seule option que ses médecins en France pouvaient lui proposer pour prolonger sa vie.

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Après avoir vu un documentaire sur la phagothérapie de l'Institut Eliava sur une chaîne de télévision française, il a réservé un voyage. "Au quatrième jour de traitement, c'était comme si quelqu'un avait repris ma maladie. J'ai dormi toute la nuit pour la première fois depuis des années. C'est difficile à décrire... Je pouvais presque sentir l'oxygène circuler dans mes poumons. C'était incroyable", dit-il.

Depuis sa première visite, Diaz est régulièrement retourné à Tbilissi pour faire des provisions de doses orales de préparations de phages qui ont permis de maîtriser les infections ultérieures. C'était jusqu'à ce qu'il n'ait plus de phages en mars de cette année, au moment où la Géorgie fermait ses frontières dans le cadre de ses efforts pour lutter contre la propagation du coronavirus.

Dès que les restrictions de voyage ont été assouplies, Diaz est revenu pour une nouvelle série de traitements qui, selon lui, ont immédiatement soulagé une toux persistante qu'il avait entre-temps attrapée.

Mais son traitement n'a pas été sans complications. Diaz craint de perdre ses allocations sociales si on découvre qu'il s'est rendu en Géorgie pour se faire soigner, surtout en temps de pandémie. Il ajoute que ses médecins personnels et un important groupe de soutien aux personnes atteintes de mucoviscidose en France ont également mis en garde à plusieurs reprises les patients comme lui contre l'utilisation de phages pour le traitement, car celui-ci n'est pas encore approuvé dans les pays occidentaux.

Mais cela n'a pas empêché des centaines de patients étrangers de chercher des traitements par les phages en Géorgie, avec une poignée d'agences de voyage médicales de niche qui les accueillent.

Le Français Alain Lavit et son épouse géorgienne Irma Jejeia assistent des patients comme Diaz par l'intermédiaire de leur agence Caucasus Healing depuis 2016.

La majorité de leurs clients sont français, et si quelques-uns ont ouvertement parlé aux médias de leurs traitements de phage, M. Lavit affirme que les patients atteints de maladies chroniques comme la mucoviscidose préfèrent garder l'anonymat en raison des relations complexes qu'ils développent tout au long de leur vie avec leurs médecins de retour au pays.

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"Il n'est pas illégal de se rendre à l'étranger pour se faire soigner, mais beaucoup de patients atteints de mucoviscidose avec lesquels nous avons travaillé craignent d'offenser leurs pneumologues qu'ils voient depuis l'enfance et la plupart des médecins ne connaissent rien à la phagothérapie, c'est pourquoi ils la déconseillent toujours", explique M. Lavit.

Une clause du système français de pension d'invalidité, par exemple, décide que les patients doivent chercher un emploi une fois qu'ils se sont remis de leur maladie, ce qui rend difficile pour les personnes atteintes de maladies chroniques de signaler toute amélioration de leurs symptômes.

"La phagothérapie ne les guérit pas, mais elle aide à améliorer leur état", ajoute M. Lavit.

Des millions de personnes ont été traitées avec des phages dans l'ancienne Union soviétique, et l'Institut Eliava continue de recevoir et de traiter avec succès des centaines de patients internationaux chaque année. Mais il y a à peine plus de deux décennies que les scientifiques occidentaux ont repris les recherches sur la thérapie par les phages et ont mené les essais cliniques nécessaires pour réglementer leur utilisation comme médicaments thérapeutiques.

Phagoburn a été le premier essai clinique européen dirigé par la France sur la phagothérapie des brûlures infectées, en suivant des directives médicales strictes. Partiellement financé par une subvention de 2 492 636 600 FCFA (3,8 millions d'euros) de la Commission européenne, il s'est déroulé entre 2013 et 2017, mais a été interrompu prématurément pour des raisons telles que l'impossibilité de recruter des sujets d'essai adéquats et des problèmes de stabilité des phages préparés.

En outre, il a fallu deux ans et une part importante du budget du projet pour fabriquer les phages conformément aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) prescrites. Bien que l'essai ait démontré que les phages contribuaient à réduire la charge bactérienne chez certains patients, il l'a fait à un rythme plus lent que le traitement standard.

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Ce fut une déception pour les partisans de la thérapie par les phages, y compris ceux de l'Institut Eliava.

"Ce n'est pas seulement l'échec d'un test... cela affecte tout le concept", dit Kutateladze, qui pense que le type de phages, les doses prescrites et la méthode d'application dans l'essai n'étaient pas adaptés à l'infection chez les patients testés. "Il est très difficile de suivre la méthode classique d'approbation standard. Ce n'est pas une formule chimique".

Les phages doivent être adaptés aux bactéries qu'ils infectent pour obtenir les résultats les plus efficaces, dit-elle. Les préparations médicales doivent également être régulièrement mises à jour, ce qui les rend plus difficiles à respecter les directives occidentales établies qui ont été conçues pour les antimicrobiens classiques.

"Ce sont des biomédicaments et ils devraient bénéficier d'un statut distinct, d'autant plus qu'ils sont naturels", déclare Alain Dublanchat, l'un des principaux défenseurs de la phagothérapie en France, qui a souvent orienté des patients vers la clinique de l'Institut Eliava en Géorgie. Pour lui, le résultat de Phagoburn a rendu encore plus difficile pour des patients comme Diaz de parler ouvertement de la façon dont les phages ont aidé à guérir leurs infections en France.

"Le principal obstacle semble résider dans la possibilité de produire des suspensions de bactériophages qui satisfassent les autorités sanitaires françaises", dit-il.

Il ajoute que les concentrations de phages utilisées dans l'étude Phagoburn ont également été réduites pour être du plus sûres afin de respecter les directives de fabrication des médicaments, un fait qui a été soulevé dans plusieurs études de cas sur les lacunes de l'essai.

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Mais malgré le revers de Phagoburn, son rôle dans le sauvetage de la vie du citoyen américain Tom Patterson et de la jeune britannique Isabelle Carnell-Holdaway, atteinte de mucoviscidose, a été largement couvert. Dans les deux cas, les phages ont été spécialement préparés et administrés dans le cadre d'un usage compassionnel, une clause qui autorise l'utilisation de la médecine expérimentale en dernier recours.

Bien que plusieurs pays développés, dont le Royaume-Uni, la France et les États-Unis, autorisent désormais l'utilisation compassionnelle des phages au cas par cas, M. Dublanchet soutient que cela empêche de nombreuses personnes de recevoir le traitement dont elles ont désespérément besoin. "Il semble absurde d'attendre que la vie des individus ait atteint un stade précaire avant d'être autorisé à [traiter] leur maladie", dit-il.

La Belgique est le premier pays développé à avoir approuvé l'utilisation de phages comme préparations magistrales, c'est-à-dire des médicaments personnalisés qui peuvent être préparés par un pharmacien qualifié sur prescription médicale.

"En Belgique, nous avons passé de nombreuses années à discuter avec les autorités de réglementation, mais c'était une erreur", déclare Jean Paul-Pirnay, directeur de recherche à l'hôpital militaire Reine Astrid (QAMH) de Bruxelles.

"Les régulateurs aimaient la phagothérapie, mais ils n'avaient ni le pouvoir ni le mandat de modifier ou de assouplir les règlements. Ce n'est que lorsque le ministre de la santé publique leur a officiellement demandé de nous aider que la balle a commencé à rouler".

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Pirnay a rédigé un document présentant des recommandations pour le cadre belge de la phagothérapie magistrale, y compris un système réglementaire visant à créer une banque de semences de phages testés et certifiés nécessaires aux préparations personnalisées.

Il indique qu'il existe des plans en cours pour exporter cette solution vers la Pharmacopée européenne ou une solution réglementaire paneuropéenne régissant l'utilisation des phages, mais que le Covid-19 a ralenti le processus.

Avec ces développements, Paul-Pirnay pense que ce n'est qu'une question de temps avant que la thérapie personnalisée par les phages soit acceptée comme une option de traitement standard dans le monde entier.

Il l'a souligné dans Phage Therapy in the Year 2035 - un document scientifique et un roman de science-fiction qui dépeignent un avenir sombre "caractérisé par une surpopulation humaine, des perturbations majeures de l'écosystème, le réchauffement climatique et la xénophobie" où l'IA aide à combattre les maladies en faisant correspondre les bons phages à celles-ci.

Mais 2035 est trop loin pour les personnes malades aujourd'hui. Quelque 700 000 personnes meurent actuellement chaque année à cause d'infections liées à la RAM. M. Pirnay a déclaré que l'allégorie futuriste avait été insérée dans son document pour souligner le besoin urgent d'une solution.

Bien que l'OMS ait déclaré à plusieurs reprises la nécessité de donner la priorité aux alternatives aux antibiotiques, elle n'a jamais officiellement mentionné le potentiel de la thérapie par les phages. Les phagographes demandent également de plus en plus à l'OMS d'aider à canaliser les fonds nécessaires à la recherche clinique et aux essais de phages à des fins thérapeutiques.

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En dehors des défis réglementaires, les phages ne peuvent pas être brevetés parce qu'ils sont des produits biologiques. C'est pourquoi la plupart des sociétés pharmaceutiques ont refusé de financer la recherche pour les développer en tant que médicaments.

Les bactéries peuvent également développer une résistance aux phages au fil du temps, un problème que les chercheurs et les médecins spécialistes des phages ont réussi à éviter jusqu'à présent. Ils y parviennent soit en isolant de nouveaux phages à partir des milliards d'échantillons disponibles dans la nature, soit en formant les phages en laboratoire pour qu'ils développent de nouvelles méthodes d'attaque des bactéries.

Ce dernier point est un processus de co-évolution dont les deux microbes font partie depuis des millénaires. De nouvelles recherches ont permis d'identifier l'immunité défensive appelée système Crispr-Cas que les bactéries développent contre les phages, fournissant ainsi davantage d'indices sur la manière de combattre une résistance potentielle.

Les laboratoires de recherche de pays comme les États-Unis se penchent actuellement sur les phages génétiquement modifiés et sur l'extraction de la lysine, l'agent actif des phages qui tuent les bactéries.

Cette découverte a suscité l'intérêt des géants pharmaceutiques, car ces méthodes peuvent être brevetées, contrairement aux phages naturels actuellement utilisés à des fins thérapeutiques. L'année dernière, Johnson & Johnson a signé un accord initial de 10 868 327 119 FCFA (20 millions de dollars) avec Locus Bioscience pour la recherche et le développement de phages améliorés Crispr-Cas3 qui pourraient potentiellement détruire les mécanismes de défense développés par les bactéries.

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Dans le contexte actuel de recherche moderne sans précédent sur les phages, le travail solide et stable de l'Institut Eliava est négligé, mais sa contribution au débat mondial actuel sur les phages ne peut être niée, déclare M. Pirnay, qui surnomme en blaguant son équipe qui compte deux microbiologistes géorgiens d'"Eliava Brussels".

"L'Institut Eliava devrait être davantage reconnu pour ce qu'il a fait, mais aussi pour ce qu'il continue à faire", dit-il.

Les essais cliniques sur les phages étant trop rares et espacés les uns des autres en Occident, l'Institut Eliava s'est mis à partager en ligne les études de cas de ses patients. Mme Kutateladze espère que cela aidera les autres à concentrer leurs recherches sur des questions plus cruciales.

"À mon avis, il devrait y avoir beaucoup plus de collaboration", dit-elle. "Beaucoup de temps et d'argent ont été consacrés à des détails que nous avons déjà étudiés et documentés".

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L'institut collabore actuellement avec le groupe suisse Ferring Pharmaceuticals et la société américaine Intralytix, pour la recherche et le développement de phages destinés à traiter les problèmes de santé reproductive des femmes. Il fait également partie d'un consortium financé par l'UE pour étudier l'utilisation potentielle des phages dans le traitement de l'asthme infantile.

En attendant, l'Institut Eliava continue d'être l'une des seules cliniques au monde où les patients peuvent recevoir des traitements contre les phages. La clinique a récemment lancé des services de consultation en ligne pour aider les patients désespérés qui ne peuvent pas se rendre en Géorgie à cause du Covid-19.

L'institut a également travaillé à la mise à jour de ses installations de production afin de répondre aux normes BPF - une tâche difficile pour l'institut, souvent à court d'argent, mais un des espoirs de Kutateladze est de faciliter l'exportation de ses préparations de phages médicaux vers d'autres pays.

Ce serait la solution idéale pour des patients comme Diaz. Il préfère se rendre en personne à Tbilissi pour renouveler son stock de phages afin d'éviter que les douanes ne les interceptent et les détruisent, comme cela s'est produit par le passé lorsqu'il a essayé de les faire envoyer par la poste.

"Le fait que la phagothérapie ne soit pas un traitement facilement disponible est le plus grand scandale de la médecine moderne", dit-il.