Як генетичні помилки можуть змінити людину

Нові технології дозволяють втручатися в геном людини. Але чи передаватимуться штучні мутації генів наступним поколінням? І які наслідки це матиме для людства?

Хе Цзянькуй помітно нервувався.

Тоді він ще був нікому не відомим дослідником у Південному науково-технологічному університеті в китайському місті Шеньчжень. Втім, останні два роки він працював над надсекретним проєктом.

Тепер він збирався представити результати своєї роботи на Міжнародному саміті з редагування геному людини. Публіка з нетерпінням чекала на доповідь. Дехто почав знімати виступ вченого на телефон.

Цзянькуй створив перших генетично модифікованих немовлят в історії людства. Після 3,7 млрд років безперервної і безперешкодної еволюції природним відбором одна форма життя взяла біологію у свої руки.

На світ з'явилися дівчатка-близнюки. У їхньому гені CCR5 були зміни, які, як сподівався вчений, дадуть їм імунітет до ВІЛ.

Але все виявилося не зовсім так, як здавалося.

"Перші п'ять-шість хвилин я не міг відвести від нього погляду, він здавався дуже відвертим", - розповідає Генк Грілі, професор права зі Стенфордського університету та експерт з медичної етики, який дивився конференцію наживо через інтернет у листопаді 2018 року.

"А потім у мене закралися підозри".

Генетичний винахід

У наступні роки стало зрозуміло, що експеримент Цзянькуйя був не таким безневинним, як це здавалося. Він порушував закони, підробляв документи, вводив батьків малюків у оману щодо будь-яких ризиків і не зробив належного тестування безпеки.

Проєкт шокував багатьох експертів. Його назвали "жахливим", "непрофесійним" і "дуже тривожним", а його керівнику заборонили наукову діяльність і засудили до ув'язнення.

Однак, мабуть, найбільшим обманом стала помилка, в результаті якої немовлята Лулу та Нана зрештою так і не отримали потрібні модифіковані гени. У них не тільки не було імунітету до ВІЛ, але й випадково з'явилися штучні версії гену CCR5.

Таких версій не має геном жодної іншої людини на планеті. Однак ці зміни - спадкові, а значить, дівчатка можуть передати їх своїм дітям, а ті - своїм.

У галузі біоінженерії сюрпризів завжди вистачало. Від кроликів, як мали бути менш жирними, але чомусь отримали довші язики, до худоби, яка мала стати безрогою, а натомість набула (не менше, не більше) резистентності до антибіотиків.

Зовсім нещодавно дослідники з Інституту Френсіса Кріка в Лондоні попереджали, що редагування генів людських ембріонів може призвести до небажаних наслідків. Проаналізувавши дані попередніх експериментів, вони виявили, що приблизно 16% мали випадкові мутації, які було неможливо передбачити під час стандартних тестів.

Але чому помилки такі поширені? Чи можна їх подолати? І як вони вплинуть на майбутні покоління?

Це може здаватися проблемою далекого майбутнього. Зрештою, Цзянькуя засудили, а генна модифікація немовлят заборонена у багатьох країнах - принаймні тепер.

Протягом кількох років Лулу, Нана та таємнича третя дитина, існування якої підтвердили лише під час суду над Цзянькуєм, залишаються єдиними людьми на планеті, що мають відредаговані гени. Але все це може змінитися.

Візьмемо, приміром, редагування "соматичних клітин" - нову технологію, яку наразі розробляють вчені для лікування низки важких захворювань, від метаболічних порушень неясного походження до вродженої дитячої сліпоти.

Цю технологію вважають величезним стрибком у лікуванні серйозних спадкових розладів, а також раку.

Технологія передбачає не зміни в геномі людини на етапі запліднення, а зміни в клітинах певних органів, як-от ока. Тобто ці зміни не будуть успадковані наступним поколінням. Але як і у випадку з редагуванням геному, усе не так просто.

"Ми не можемо передбачити, чи не потрапить генний редактор, який ми вводимо у певний орган, в репродуктивні клітини, у сперму або яйцеклітину, і таким чином передасть модифікації наступним поколінням", - пояснює Кришану Саха, біоінженер з Університету Вісконсин-Медісон, який досліджує безпечність цієї технології.

Наразі вчені ретельно вивчають це питання, адже такий метод лікування стане більш доступним протягом наступного десятиліття. Редактор генів уперше ввели людині минулого року під час клінічного випробування цієї технології.

Невдалий експеримент

Але повернемось до модифікованих китайських немовлят. Цзянькуй планував ввести їм штучно створену версію гена, яку має приблизно 1% північних європейців, у азійців вона відсутня.

Ген CCR5 кодує білок, який ВІЛ використовує для проникнення в клітини. Але ця рідкісна мутація гену перешкоджає цьому, і, отже, люди з цією мутацією мають вроджену стійкість до хвороби.

Такою була мета Цзянькуя, але вийшло інакше.

Натомість і Лула, й Нана мають абсолютно нові версії гену CCR5. Зазвичай у кожної дитини є дві копії гена, успадковані від кожного з батьків. Але у Лули і Нани ці гени редагувалися не однаково.

"Ми раніше не бачили таких білків CCR5, і ми не знаємо, як вони функціонуватимуть в організмі людини, - каже Саха. - По суті ми зараз проводимо експеримент".

Редагування генів наразі відбувається за допомогою генетичних ножиць Crispr, які у 2012 році розробили лауреати Нобелівської премії Еммануель Шарпентьє та Дженніфер Дудна.

Технологія ґрунтується на прадавній імунній системі, яку виявили у деяких бактерій. Коли ці бактерії стикаються із загрозливим вірусом, вони копіюють і вставляють частину його ДНК у власний геном.

Це дозволяє їм розробити своєрідні ножиці, які здатні ідентифікувати саме таку генетичну послідовність. І коли бактерія знову з нею стикнеться, вона просто відрізає і деактивує її.

Вчені показують системі Crispr, які небажані сегменти певного гена потрібно вирізати. Після цього власна система відновлення клітини закріплює цей розрив, залишаючи акуратно змінений геном.

Однак це не завжди йде за планом. Під час редагування геному близнюків сталися так звані "нецільові ефекти", коли система Crispr плутає дві схожі на вигляд послідовності ДНК і вирізає неправильну. Як свідчать дослідження, це - дуже поширена проблема.

Ще у 2018 році вважали, що ген CCR5 відповідає лише за пропуск вірусу ВІЛ до клітин. Сьогодні вчені доходять думки, що він виконує різноманітні функції, зокрема відповідає за розвиток мозку, відновлення після інсульту, хворобу Альцгеймера, за поширення певних видів раку та зараження іншими патогенами.

"Ми не знаємо, як це вплине на життя немовлят, - каже біоінженер Кришану Саха. - Наскільки вони будуть схильними до різних інфекційних захворювань і що це означає з огляду на теперішню та майбутні пандемії".

Дійсно, типові білки CCR5 захищають від ряду патогенних мікроорганізмів, як-от малярія, вірус Західного Нілу, вірус кліщового енцефаліту, жовта лихоманка та респіраторні віруси, як-от грип. А це означає, що Цзянькуя, можливо, позбавив своїх пацієнтів корисного захисного механізму.

Чи можна це виправити?

Утім, можливо, все не так і погано.

По-перше, нам не відомо, чи редагування соматичних клітин обов'язково змінює репродуктивні клітини.

Щоб з'ясувати це, Саха та його команда проводять експерименти на лабораторних мишах. Вони позначають змінені клітини флуоресцентним червоним білком і стежать за ними під мікроскопом. Це дозволяє побачити, чи дійсно генетичний редактор потрапляє у сперму або яйцеклітини.

"Це ще не відбулося жодного разу, і це - обнадійливий результат", - каже Кришану Саха.

По-друге, не всі соматичні захворювання потрібно лікувати всередині організму. Наприклад, при серповидноклітинній анемії уражену тканину - у такому випадку еритроцити - можна витягувати та корегувати поза тілом у чашці Петрі.

Тобто генетичне редагування напевно відбудеться лише у потрібних клітинах, і ризику передати мутації наступним поколінням немає.

Експеримент на декілька поколінь

Але припустимо, що у генофонді людини таки стануться штучні помилки. Чи отримають їх наступні покоління? Чи залишаться ці мутації й через 10 тисяч років, коли люди майбутнього побачать вибух червоного надгіганта Антареса, що на небі виглядатиме розміром з повний Місяць?

За словами Грілі, який написав книгу про наслідки експерименту Цзянькуя, це залежить від того, які зміни внесли у ДНК і як вони успадковуються.

"Вони можуть просто відмерти або їх витіснить море нормальних парних генів і нормальних генетичних змін", - зазначає він.

"Дуже малоймовірно, що зміни в геномі однієї людини поширяться зрештою на всіх людей. Це може статися тільки, якщо ці зміни надзвичайно корисні для виживання".

Як штучні, так і природні мутації генів іноді стають корисними. Деякі експерти навіть припускають, що у немовлят CCR5 можуть випадково покращитися когнітивні функції.

На це натякають дослідження, які свідчать, що природна версія цього гену, така, яку мали б мати близнючки без втручання, насправді пригнічує "нейропластичність" мозку.

Деякі дослідження також показали, що люди, у яких відсутній нормальний ген CCR5, можуть швидше одужувати після інсультів, краще вчаться у школі. А миші без функціональної версії цього гена мають кращу пам'ять.

Деякі мутації можуть, однак, поширюватися незалежно від того, корисні вони чи ні.

Наприклад, хвороба Гантінгтона - генетичне захворювання, яке поступово припиняє нормальну роботу мозку і згодом призводить до смерті. Зазвичай, якщо у людини є одна здорова копія гена, більшість генетичних хвороб поступово зникають.

Однак на озері Маракайбо на північному заході Венесуели концентрація людей із цією хворобою вища, ніж будь-де у світі. Тут розташовані переважно невеликі рибальські села.

Хоча поширеність хвороби в світі становить одну людину на 37 000, у деяких селах Венесуели вона виникає у понад половини мешканців.

Є дві причини, чому так може бути.

По-перше, хвороба Гантінгтона, як правило, виявляється у віці 40 років, тобто пізніше того віку, коли більшість людей народжують дітей. Тобто ця хвороба "непомітна" для еволюції, яка насамперед турбується про розмноження виду.

По-друге, це - наслідок так званого ефекту засновника. Коли нову територію заселяє невелика кількість представників одного виду, генетичне розмаїття цієї групи знижується.

Вважають, що хвороба Гантінгтон біля озера Маракайбо почалася лише з однієї жінки. Марія Консепсьйон Сото переїхала у місцеве село з Європи на початку XIX століття. Вона була носителькою мутації, яка спричиняє хворобу, й передала її понад 10 поколінням нащадків. На 2004 рік це 14 761 жива людина.

Якби Нана або Лулу переїхали на менш населену територію з низькою міграцією, приміром, на ізольований острів, або приєдналися до релігійної групи, яка дозволяє шлюби між родичами, мутація їхнього гена могла би бути досить високою у громаді.

У Китаї, де вони, напевно, живуть, сьогодні - дуже високі темпи внутрішньої міграції. А тому шанси, що ці гени закріпляться є дуже низькими.

Однак, за словами Саха, щоби генетичні помилки виявилися, іноді потрібно багато-багато поколінь. "У такому разі йдеться про експерименти, які триватимуть протягом сотень років, а не лише кількох, як у звичайних клінічних випробуваннях", - каже біоінженер.

"Коли намагаюся пригадати інші експерименти такого масштабу, мені спадають на думку лише кліматичні зміни", - додає він.

Є очевидне рішення - хоча немає жодних гарантій, що люди зі зміненим геном погодяться на нього.

Щоби припинити поширення штучних мутацій, їх можна виправити таким самим способом, яким вони були внесені.

"Або якщо у людини є одна здорова копія гена, як у Лулу, доведеться зробити відбір ембріонів, щоб переконатися, що потомство не отримає зміненої версії", - пояснює Саха.

З огляду на те, як мало ми знаємо про функції певних генів у нинішньому середовищі, дослідник вважає, що ми повинні бути дуже обережними, коли збираємось їх тиражувати.

"Ці гени були залучені в нашому геномі тисячі років, якщо не довше, а тому нам складно припустити, як вони функціонуватимуть в різних ситуаціях протягом наступних ста років", - каже дослідник.

Щоби вирішити, чи є втручання у геном людини етичним, спочатку потрібно зрозуміти, які наслідки це матиме у майбутньому.

Прочитати оригінал цієї статті англійською мовою ви можете на сайті BBC Future.

Хочете поділитися з нами своїми життєвими історіями? Напишіть про себе на адресу [email protected], і наші журналісти з вами зв'яжуться.

Хочете отримувати головне в месенджер? Підписуйтеся на наш Telegram або Viber!

--