Comment les mutations du Covid-19 changent la donne de la pandémie

Comprendre ce qui provoque l'apparition de nouvelles variantes du coronavirus et la signification de ces changements sera crucial dans notre course à l'armement contre Covid-19.

Au début de son existence, Covid-19 a acquis une capacité qui allait s'avérer décisive dans sa relation avec les êtres humains. Le virus a détecté une modification apparemment minime de son code génétique. Il s'agit probablement d'un accident malheureux : un fragment de l'information génétique d'un autre virus s'est mélangé à celui du coronavirus alors qu'ils infectaient tous deux une chauve-souris.

Cependant, ce minuscule morceau de génome contenait les instructions qui ont modifié une partie essentielle du virus - sa protéine de pointe. Cette importante protéine constitue le clou du coronavirus et est la partie qui s'attache à l'extérieur des cellules, aidant le reste du virus à se faufiler à l'intérieur où il peut se répliquer.

Cette modification de la protéine de pointe de Covid-19 signifiait qu'elle pouvait détourner une enzyme présente dans le corps humain appelée furine. Cette enzyme agit comme une paire de ciseaux moléculaires, coupant normalement les hormones et les facteurs de croissance pour les activer. Mais lorsque la furine coupe une partie de la protéine Covid-19, qui est normalement repliée en une série de boucles sur l'extérieur du virus, elle s'ouvre comme une charnière.

"Cela expose une nouvelle séquence dans la protéine de pointe", explique Yohei Yamauchi, lecteur en biologie cellulaire virale à l'université de Bristol, au Royaume-Uni, qui a étudié comment ce changement a pu conduire Covid-19 à devenir plus infectieux chez l'homme. "C'est l'un des changements qui rendent ce virus vraiment différent des précédents coronavirus qui ont causé Sars et Mers".

Cette nouvelle mutation signifiait que Covid-19 pouvait soudainement s'accrocher à une molécule importante, appelée neuropiline 1, qui se trouve dispersée à l'extérieur des cellules respiratoires humaines. Cette molécule aide à transporter de la matière à l'intérieur des cellules et plus profondément dans les tissus - la mutation était comme remettre à Covid-19 les clés d'une nouvelle porte dans nos cellules et signifiait que le virus pouvait se répliquer en plus grand nombre dans les voies respiratoires humaines.

Bien que cette mutation n'ait été qu'une des nombreuses mutations de la courte existence de Covid-19, elle s'est avérée importante. Certains chercheurs pensent qu'elle pourrait être l'une des principales mutations qui ont permis au coronavirus de sauter d'une espèce à l'autre et de commencer à provoquer une maladie qui se propage rapidement chez l'homme. Mais presque aussitôt qu'il a fait cela, il a commencé à capter d'autres mutations.

Chez presque toutes les personnes qu'il infecte, le virus change très subtilement - il prend une lettre dans son code génétique ici, une autre étant effacée là ou échangée contre quelque chose de différent. Ces changements sont généralement dus à de minuscules erreurs, le virus prenant le contrôle de la machinerie moléculaire de la cellule pour se copier lui-même. La plupart n'ont guère d'autre effet que d'aider les scientifiques à retracer la manière dont le virus se propage dans le monde. Mais il arrive parfois qu'une mutation se produise qui modifie la vitesse de propagation du virus, son degré d'infectiosité ou même la gravité de la maladie qu'il provoque.Il pourrait s'avérer essentiel de comprendre ce qui pourrait être à l'origine de certaines des modifications du virus et ce qu'elles font à son comportement, alors que la pandémie se poursuit. Voici quelques-uns des changements les plus importants que le Covid-19 a subis jusqu'à présent.

La super excrétrice

La mutation qui a permis à la furine de couper la protéine du pic était déjà présente dans le virus Covid-19 lorsqu'il a commencé à infecter les habitants de Wuhan début décembre. Quelques mois plus tard, les premiers cas ont commencé à être détectés en Europe et une modification majeure du virus s'est produite, qui allait se révéler importante pour le déroulement de la pandémie.Bien qu'il y ait maintenant des preuves qui suggèrent que Covid-19 était arrivé en Europe dès décembre 2019, le virus a été initialement repéré en train de se propager dans le nord de l'Italie en février 2020.Des échantillons prélevés dans cette région le 20 février ont révélé que le virus avait subi une mutation sur la protéine du pic qui a augmenté de façon spectaculaire le nombre de particules virales qui étaient rejetées par les cellules infectées, en particulier dans les voies respiratoires supérieures des patients.

Cependant, une analyse récente suggère que cette variante pourrait également être originaire de Chine et qu'elle y circulait dans un certain nombre de provinces à la fin du mois de janvier 2020. On a même découvert qu'elle s'était rendue en Bavière, en Allemagne, le 28 janvier 2020 par l'intermédiaire d'une personne venant de Shanghai, ce qui laisse supposer qu'elle a été introduite en Europe à plusieurs reprises depuis la Chine.

La mutation que le virus a détectée est connue sous le nom de D614G, et cette modification semble avoir permis au virus de se propager plus rapidement entre les personnes, probablement parce que les personnes infectées toussaient et expiraient davantage de virus.

La D614G donne à la protéine Covid-19 une structure plus "ouverte", qui améliore sa capacité à se lier à un autre récepteur situé à la surface des cellules humaines appelé ACE2. On savait déjà que la capacité de Covid-19 à se lier à l'ECA2 était l'une des raisons pour lesquelles il avait pu commencer à infecter les humains au départ, mais cette nouvelle mutation lui a donné une capacité accrue à cibler les cellules humaines.

Des recherches ultérieures ont suggéré que le D614G rendait le virus plus infectieux que la version originale issue de Wuhan et semble avoir été plus répandu chez les jeunes. Mais cela a également eu un coût : la mutation a peut-être aussi rendu le virus plus vulnérable aux anticorps, ce qui signifie qu'il était moins capable de provoquer des réinfections chez des personnes déjà atteintes de la maladie. Cela signifiait également qu'il pouvait être combattu en utilisant du plasma de convalescence provenant de patients déjà guéris.

Malgré cela, la variante D614G est rapidement devenue la forme dominante du virus dans le monde entier.

Le virus des fêtes

Puis, alors que les fermetures à clé se sont relâchées en Europe au cours de l'été et que les voyages internationaux ont recommencé à augmenter, une autre nouvelle variante importante de Covid-19 est apparue en Espagne. Détectée pour la première fois en juin 2020, elle s'est répandue dans toute l'Europe et, en septembre, elle représentait 50 à 70 % des cas en Suisse, en Irlande et au Royaume-Uni.

Baptisée 20A.EU1, ou plus communément "variante espagnole", cette version de Covid-19 a détecté une mutation sur sa protéine piqueuse qui a été désignée A222V. Mais la mutation ne se produit pas dans une zone qui se lie à la surface de la cellule, il est donc peu probable qu'elle ait produit une infectiosité accrue. Les chercheurs pensent plutôt que sa propagation rapide et sa forte prévalence sont plus accidentelles - en raison de la vague de voyages qui s'est produite au cours de l'été, lorsque les gens se sont pressés en vacances alors que les restrictions étaient assouplies.

L'évasion des anticorps

Si les mutations du A222V ne semblent pas avoir entraîné un changement radical du comportement du virus, une autre mutation apparue en Écosse en mars 2020 a tiré la sonnette d'alarme. Cette mutation - connue sous le nom de N439K - a été découverte dans environ 500 échantillons prélevés sur des patients en Écosse mais, en juin, elle semble s'être éteinte dans le pays, probablement en raison de la réduction de la propagation grâce à des restrictions strictes de confinement.

La mutation de la protéine Covid-19 spike semble non seulement avoir augmenté sa capacité à se lier à l'ACE2 sur les cellules humaines, mais les variants porteurs de cette mutation ont également montré une certaine résistance aux anticorps prélevés sur des patients qui se sont remis du virus. Cela a suscité des inquiétudes quant à la capacité du virus à provoquer des réinfections. Mais les experts affirment qu'il ne semble pas provoquer une augmentation de la gravité de la maladie chez les patients. Un rapport récent du consortium Covid-19 Genomics UK (Cog UK) ajoute "qu'il n'y a aucune preuve que cette mutation permettra au virus d'altérer l'immunité déclenchée par les vaccins".

À l'automne, cependant, de nouvelles occurrences de cette mutation dans Covid-19 sont apparues - apparemment indépendantes de celles observées en Écosse - ailleurs en Europe et aussi aux États-Unis où elles continuent de se propager. Elle se produit aussi maintenant en même temps qu'une autre mutation - la délétion de deux acides aminés apparemment essentiels sur la protéine de pointe, H69 et V70.

Le récidiviste

En fait, la suppression du H69/V70 a fait son apparition partout dans le monde. Les scientifiques ont commencé à l'observer dans des échantillons en Thaïlande en janvier 2020, puis en Allemagne le mois suivant, bien que les deux cas semblent s'être produits indépendamment l'un de l'autre.

Il a été constaté que la délétion H69/V70 produit un changement de forme de la protéine Covid-19, de sorte qu'une boucle de molécules qui en sortent normalement est plus serrée. Bien que l'on ne sache pas exactement quel avantage cela pourrait apporter au virus, il a été suggéré qu'il pourrait s'agir d'une adaptation du virus lorsqu'il tente d'échapper au système immunitaire, bien qu'aucun changement dans la gravité de la maladie ou l'impact sur les vaccins n'ait été observé.

Ravinda Gupta, un microbiologiste clinique de l'Université de Cambridge qui a été parmi les premiers à identifier la variante B117, déclare que la mutation de délétion H69/V70 "multiplie par deux l'infectivité".

Une analyse des données de séquençage des virus du monde entier suggère que des délétions de H69/V70 se sont produites à plusieurs reprises dans le Covid-19. Pendant une grande partie de l'année dernière, il s'est propagé tranquillement, puis un groupe de patients infectés par le virus porteur d'une délétion H69/V70 est apparu au Danemark. Cette mutation est apparue dans une version du virus qui était transmise du vison des fermes à l'homme. Alors que les analyses ont montré que le virus avait légèrement muté pour devenir plus infectieux pour les animaux, certaines données préliminaires ont suggéré qu'il était également moins sensible aux anticorps contenus dans le sérum sanguin des patients qui s'étaient rétablis de Covid-19.

En août, cependant, la délétion H69/V70 a commencé à devenir beaucoup plus courante et est apparue dans les échantillons de virus en même temps que la mutation N439K.

La variante britannique

Cette même suppression du H69/V70 est l'une des principales caractéristiques de la variante "britannique" B117 du Covid-19, qui se répand rapidement. Parallèlement à ce changement, B117 a accumulé 16 autres mutations sur sa protéine pique. "Beaucoup de mutations que l'on observe dans cette nouvelle variante sont des mutations que nous n'avions pas vraiment vues auparavant", explique M. Gupta.

Parmi celles-ci, une mutation voisine du site de clivage de la furine sur la protéine de pointe s'est avérée si importante dans la capacité de Covid-19 à devenir une souche pandémique. Cette mutation, connue sous le nom de P681H, a déjà été trouvée dans d'autres variantes à travers le monde, notamment dans une lignée du virus apparue au Nigeria en décembre, appelée B11207.

La différence avec le variant britannique est qu'il porte une autre mutation importante connue sous le nom de N501Y, qui se produit dans une région clé que le virus utilise pour se lier aux cellules. On pense qu'elle aide le virus à se lier plus étroitement au récepteur ACE2 à l'extérieur des cellules.

Bien que l'impact exact des autres mutations individuelles qui se sont produites dans la variante britannique reste à explorer, lorsqu'elles sont combinées, elles ont rendu le virus plus transmissible entre les personnes. Cela est peut-être dû au fait que les personnes infectées par le virus produisent plus de particules infectieuses que les variantes précédentes. Cela signifie qu'une plus grande partie du virus est expulsée en minuscules gouttelettes par les personnes infectées lorsqu'elles toussent, parlent et respirent.

Les scientifiques ont estimé que le B117 se reproduit deux fois plus vite que la souche issue de Wuhan. Certains responsables de la santé publique prédisent maintenant que le B117 deviendra la forme dominante de Covid-19 dans de nombreux pays, y compris aux États-Unis.

On ne sait toujours pas exactement comment la variante britannique est apparue, bien qu'on ne pense pas qu'elle ait accumulé progressivement autant de mutations. Leur apparition soudaine ensemble est un indice pour certains chercheurs.

"L'hypothèse de travail est que cela s'est produit chez un individu chroniquement infecté", dit M. Gupta. Il y a eu au moins deux cas de délétion de H69/V70 se produisant en même temps que d'autres mutations chez des patients qui ont été chroniquement malades avec Covid-19 - un chez une femme âgée à Moscou, en Russie, et l'autre chez l'homme de Cambridge, au Royaume-Uni.

Tous deux avaient reçu un traitement contre le cancer qui aurait réduit la capacité de leur système immunitaire à combattre le Covid-19. Comme les patients ont été infectés pendant si longtemps, le virus a eu le temps de se répliquer à des niveaux élevés dans leur corps et d'accumuler des mutations. Lorsque les patients ont reçu un traitement aux anticorps, les versions du virus les plus aptes à s'échapper ou à dépasser le traitement ont survécu.

"Nous ne savons pas encore où cela a pu se produire avec le B117, mais dans les infections à long terme, le virus a une chance de combattre un peu la pression génétique d'un traitement", ajoute M. Gupta.

Des données récentes sur la mortalité publiées en Grande-Bretagne semblent indiquer que la variante B117 est jusqu'à 30 % plus mortelle que les versions précédentes du virus, mais cela reste à confirmer par des études scientifiques évaluées par des pairs. Malgré cela, M. Gupta ne pense pas que le B117 posera un problème pour les vaccins actuellement déployés dans le monde. Une étude récente a montré que les anticorps produits par les participants à l'essai du vaccin Pfizer semblent agir contre cette variante, tandis que les résultats de l'essai clinique du vaccin Novavax suggèrent qu'il est presque aussi efficace contre le B117 qu'il ne l'était contre la souche originale.

"Mais c'est un signe que nous ne devons pas nous reposer sur nos lauriers", déclare M. Gupta.

La variante sud-africaine

Peu après l'annonce de la variante B117, des scientifiques sud-africains ont révélé qu'ils avaient eux aussi identifié un autre virus Covid-19 muté se propageant dans leur propre pays.

"Après la première vague de SRAS-CoV-2, nous avons observé une résurgence rapide des infections dans deux régions d'Afrique du Sud - les provinces du Cap oriental et occidental", explique Carolyn Williamson, chef de la division de virologie de l'université du Cap. Elle et ses collègues ont intensifié le séquençage des virus de Nelson Mandela Bay et du district de Garden Route dans ces deux régions et ont constaté qu'une nouvelle variante était apparue à la mi-octobre et qu'elle dominait rapidement dans ces deux régions à la fin novembre. En décembre, la variante - appelée 501Y.V2 ou B1351 - s'était étendue à plusieurs autres régions d'Afrique du Sud et avait également été détectée en Zambie voisine. Depuis, elle a été trouvée dans au moins 20 autres pays chez des voyageurs et a montré des signes de propagation locale dans certains d'entre eux également.

Une étude récente a montré que la variante sud-africaine est capable d'échapper aux anticorps présents dans le plasma sanguin des patients qui ont attrapé le Covid-19 pendant la première vague de la pandémie. Bien que cela puisse être considéré comme un signe inquiétant que les vaccins Covid-19 actuels pourraient être moins efficaces contre cette variante, il est important de se rappeler que les anticorps ne constituent qu'une partie de la réponse du système immunitaire au virus. D'autres types d'immunité, comme celle fournie par les cellules T, pourraient encore être efficaces, bien que cela doive encore être testé.

Williamson et ses collègues ont découvert que cette version du virus Covid-19 porte huit mutations distinctives dans la protéine du pic, dont trois qui auraient contribué à sa plus grande transmissibilité.

"Nous ne savons pas comment cette variante est apparue", dit Williamson. Mais elle suppose qu'elle a pu également se produire chez une personne atteinte d'une infection de longue durée. "Habituellement, le SRAS-CoV-2 est une infection aiguë et rapidement éliminée... chez certains individus, il peut y avoir une réplication continue permettant l'évolution du virus".

Parmi les mutations que Williamson et son équipe ont détectées, il y a la mutation N501Y, également observée dans la variante britannique B117. Une autre de ces mutations - K417N - a été suggérée pour se combiner avec N501Y afin d'augmenter la force avec laquelle le virus peut se lier au récepteur ACE2 sur les cellules humaines, mais d'autres travaux de modélisation informatique ont suggéré que K417N pourrait contrecarrer la liaison accrue observée dans N501Y.

Il n'y a actuellement aucune indication qu'il provoque une maladie plus grave, mais il semble se propager plus rapidement que les formes précédentes du virus. "Un virus plus transmissible et moins pathogène a plus de chances de survivre", déclare M. Williamson. En effet, si un virus tue son hôte trop rapidement, il n'aura pas le temps de se répliquer autant et de se propager à d'autres personnes.

Des études ont cependant suggéré que la mutation K417N pourrait réduire la sensibilité du virus aux anticorps humains. Une troisième mutation appelée E484K - qui n'est pas présente dans la variante britannique - semble également réduire la vulnérabilité du virus aux anticorps. Une étude suggère que des modifications du site E484 dans la protéine de pointe peuvent produire une réduction par 10 de la capacité de certains anticorps à la neutraliser.

Les résultats d'un petit essai du vaccin Novavax contre Covid-19 suggèrent qu'il est moins efficace contre la variante sud-africaine que contre les variantes originale et britannique du virus.

Le variant brésilien

La mutation E484K s'avère importante dans une autre variante inquiétante qui se répand maintenant dans le monde entier. Le variant P1 contient 20 mutations uniques, y compris la mutation E484K trouvée dans le variant sud-africain. Il semble être apparu pour la première fois dans la ville de Manaus, dans l'État d'Amazonas, au nord du Brésil, qui a été particulièrement touché par la pandémie. La variante a également été détectée chez quatre voyageurs qui avaient pris l'avion du nord du Brésil vers le Japon le 2 janvier de cette année.

Cette version du virus est également porteuse de la mutation N501Y aux côtés de la mutation E484K et d'une autre appelée K417T. Bien que les conséquences exactes de ces mutations soient encore étudiées par les scientifiques, la souche a été désignée comme une "variante préoccupante" par les responsables de la santé mondiale.

L'émergence de la variante P1 brésilienne suscite des inquiétudes quant à la possibilité que le virus développe une propension accrue à réinfecter les individus, selon le Centre américain de contrôle et de prévention des maladies.

Une autre variante brésilienne, appelée P2, a été trouvée chez deux personnes qui ont pris le Covid-19 à quelques mois d'intervalle. Cette variante, cependant, porte la mutation E484K, mais il lui manque les deux autres qui préoccupent les scientifiques au sujet de P1.

Si les mutations E484K ont suscité des inquiétudes quant à l'évolution du virus, qui pourrait lui permettre d'échapper à certaines parties du système immunitaire, les scientifiques du consortium Cog-UK ont déclaré qu'il n'y a pas encore de preuve qu'elle affecte l'efficacité des vaccins.

Mais comme le Covid-19 continue de muter, de nombreux virologistes cherchent des moyens de les aider à devancer le virus. Michael Worobey, biologiste spécialiste de l'évolution virale à l'université d'Arizona, et son équipe mettent au point un test d'"alerte précoce" qui pourrait aider à détecter de nouvelles variantes potentiellement inquiétantes de Covid-19 lorsqu'elles commencent à se propager. (Pour en savoir plus sur la façon dont le Covid-19 pourrait muter à l'avenir).

"Nous disposons déjà de bonnes informations provenant d'études en laboratoire sur les modifications d'acides aminés qui sont susceptibles d'être les plus inquiétantes", dit-il. "Nous pouvons donc utiliser ces informations pour, espérons-le, les détecter rapidement." Cela devrait aider les responsables de la santé publique et les fabricants de vaccins à être mieux préparés lorsque le virus subira sa prochaine mutation majeure.

* Cet article a été mis à jour le 29 janvier 2021 pour inclure les résultats des essais du vaccin Novavax.