Le mystère génétique qui explique pourquoi certaines personnes sont atteintes d'autisme

On pense que des facteurs génétiques jouent un rôle majeur dans le développement de l'autisme, mais pendant des décennies, leur nature est restée insaisissable. Aujourd'hui, les scientifiques commencent à découvrir des indices.

Jusque dans les années 1970, la croyance dominante en psychiatrie était que l'autisme était la conséquence d'une mauvaise éducation. Dans les années 1940, le psychiatre autrichien Leo Kanner avait inventé la théorie controversée de la « mère réfrigérateur », suggérant que l'autisme résultait d'un traumatisme de la petite enfance, créé par des mères froides, indifférentes et qui rejetaient leurs enfants.

Daniel Geschwind, professeur de neurosciences et de génétique à l'université de Californie à Los Angeles (UCLA), affirme que cette théorie est aujourd'hui reconnue à juste titre comme profondément dommageable et erronée, mais il a fallu près de trois décennies pour que la théorie de Kanner soit démentie. Ce n'est qu'en 1977, lorsqu'un couple de psychiatres a réalisé une étude historique démontrant que l'autisme est souvent présent chez les vrais jumeaux, qu'une image plus nuancée et plus précise des origines de l'autisme a commencé à émerger.

Cette étude de 1977 a permis d'identifier pour la première fois une composante génétique de l'autisme. Depuis, la recherche a montré que lorsqu'un jumeau identique est autiste, la probabilité que l'autre jumeau le soit aussi peut être supérieure à 90 %. Par ailleurs, la probabilité que des faux jumeaux du même sexe soient diagnostiqués autistes est d'environ 34 %. Ces taux sont nettement plus élevés que le taux d'occurrence typique dans la population en général, qui est d'environ 2,8 %.

Il est aujourd'hui largement admis que l'autisme a une forte composante génétique. Mais on commence à peine à savoir quels sont les gènes impliqués et comment leur expression est influencée par d'autres facteurs.

Des différences minimes

Même après l'étude sur les jumeaux en 1977, il a fallu plusieurs décennies pour que toutes les subtilités de l'interaction entre l'autisme et le génome humain soient mises en évidence.

Entre deux individus, la variation génétique est de l'ordre de 0,1 %, ce qui signifie qu'environ une lettre ou une paire de bases sur 1 000 dans leur ADN sera différente. « Parfois, ces variations n'ont aucun effet », explique Thomas Bourgeron, professeur de neurosciences à l'Institut Pasteur de Paris. « Parfois, elles ont un petit effet, et parfois elles ont un effet très fort ».

Actuellement, des variations « super fortes » ont été identifiées dans près de 20 % de tous les cas d'autisme, une seule mutation dans un seul gène étant largement responsable des différences neurodéveloppementales critiques. Le rôle de ces mutations monogéniques et la manière dont elles surviennent constituent l'un des domaines les plus étudiés de la recherche sur l'autisme, car, comme l'explique M. Bourgeron, elles entraînent souvent des handicaps graves qui limitent l'espérance de vie.

« Il ne s'agit pas de l'autisme que l'on voit dans les films », précise M. Bourgeron. « Si vous naissez avec l'une de ces mutations majeures, il est très probable que vous finirez par souffrir d'une déficience intellectuelle, d'un retard moteur [capacité à coordonner les groupes musculaires] ou d'une encéphalopathie épileptique. Dans la plupart des cas, cela a un impact majeur sur leur qualité de vie et sur leur famille. »

Jusqu'à présent, les scientifiques ont identifié au moins 100 gènes où ces mutations peuvent se produire. Bourgeron a lui-même fait l'une des premières découvertes en mars 2003 en identifiant deux mutations génétiques liées à l'autisme. Chacune d'entre elles affectait des protéines impliquées dans la synaptogenèse, le processus de formation des connexions entre les neurones dans le cerveau. Il s'agissait d'une avancée majeure, même si elle n'a guère fait de vagues dans les médias à l'époque, Bourgeron rappelant que l'ancien président américain George W. Bush avait récemment déclaré la guerre à l'Irak.

Mais d'autres découvertes allaient suivre, notamment les mutations du gène Shank3, dont on estime qu'elles se produisent chez moins de 1 % des autistes. Nous savons maintenant que certaines de ces mutations sont connues sous le nom de variantes de novo, ce qui signifie qu'elles se produisent par hasard dans un embryon en développement et qu'elles ne sont pas présentes dans l'ADN sanguin de la mère ou du père. Geschwind décrit les variantes de novo comme un « coup de foudre », à la fois inattendu et rare.

Toutefois, dans d'autres cas, ces mutations peuvent avoir été transmises par l'un des parents, même si les deux semblent être neurotypiques, un phénomène plus complexe que les chercheurs ont seulement commencé à comprendre au cours de la dernière décennie.

« On peut se demander, si un enfant autiste a hérité d'une mutation génétique rare de l'un de ses parents, pourquoi ce dernier n'est pas atteint d'autisme lui aussi », explique M. Geschwind. « Ce qui semble se passer, c'est que chez le parent, la mutation n'est pas suffisante pour être causale, mais que chez l'enfant, cette mutation génétique majeure se combine de manière additive avec d'autres variantes génétiques ayant moins d'impact individuel pour entraîner des différences de développement neurologique », ajoute-t-il.

Bien entendu, on pense également que des facteurs environnementaux interviennent dans le développement de l'autisme - même chez les vrais jumeaux dont l'un a été diagnostiqué, 10 % du temps, l'autre ne l'est pas.

Historiquement, l'identification des facteurs environnementaux à l'origine de l'autisme a donné lieu à des croyances pseudo-scientifiques telles que l'idée - aujourd'hui largement démentie - que certains vaccins pourraient être impliqués. Aujourd'hui, le ministre américain de la santé, Robert F. Kennedy Jr, a promis un effort de recherche massif pour identifier les causes de l'autisme avant septembre 2025. Pour ce faire, il a notamment engagé David Geier, sceptique à l'égard des vaccins, en tant qu'analyste de données au ministère américain de la santé et des services sociaux. L'Autism Society of America s'est inquiétée de l'irréalisme de ces projets, qui pourraient également s'avérer dangereux et trompeurs.

Selon l'Institut national américain de la santé (NIH), les causes non génétiques potentielles de l'autisme sont, entre autres, l'exposition prénatale à la pollution atmosphérique et à certains pesticides, l'extrême prématurité et les difficultés à la naissance entraînant un manque d'oxygène dans le cerveau du bébé.

Développement précoce

Aujourd'hui, la recherche génétique permet de mieux comprendre comment le développement neurologique peut conduire à l'autisme. Il apparaît que nombre de ces gènes deviennent fonctionnels lors de la formation du cortex - la couche externe ridée du cerveau responsable de nombreuses fonctions de haut niveau, notamment la mémoire, la résolution de problèmes et la pensée.

Cette partie critique du développement du cerveau se produit chez le fœtus pendant qu'il se développe dans l'utérus et, selon Geschwind, atteint son apogée entre 12 et 24 semaines. « On peut considérer que ces mutations perturbent les schémas normaux de développement, qu'elles font dévier le développement de sa trajectoire normale, pour ainsi dire, vers un autre affluent, au lieu du schéma de développement normal et neurotypique », explique M. Geschwind.

Parce qu'elles provoquent des handicaps aussi graves, les informations sur ces mutations génétiques ont permis aux parents de former des groupes de soutien, par exemple la fondation FamilieSCN2A, qui sert de communauté aux familles d'enfants autistes dont le diagnostic d'autisme a été lié à un changement génétique dans le gène SCN2A. Des discussions ont également eu lieu sur l'idée d'utiliser ces informations génétiques pour influencer les décisions futures en matière de reproduction.

« S'il s'agit d'une variante de novo, on peut dire aux parents que le risque est faible [d'avoir un autre enfant présentant les mêmes problèmes de développement neurologique], car la contribution des facteurs héréditaires est limitée, s'ils décident d'avoir d'autres enfants », explique M. Geschwind. « Nous pouvons également donner à la famille une idée du spectre de développement de leur enfant au fil du temps, et les parents d'un enfant de deux ans qui ne parle pas et qui a un certain retard de marche veulent savoir à quoi s'attendre ».

Mais si ces familles peuvent en tirer d'énormes avantages, le concept de recherche génétique n'est pas perçu de manière positive par l'ensemble de la communauté autiste. L'autisme est un vaste spectre, qui va des personnes souffrant de graves troubles du développement physique et mental qui ne leur permettront jamais de vivre de manière autonome, à d'autres ayant beaucoup moins de besoins d'assistance, qui considèrent leur autisme comme une identité et un avantage, et qui s'opposent à la représentation de l'autisme comme un trouble.

C'est pourquoi, pour certaines personnes autistes, leurs familles et un certain nombre de chercheurs universitaires, la compilation des données génétiques a suscité des inquiétudes constantes quant à la manière dont elles pourraient être utilisées.

Un tableau complexe

Au cours des cinquante dernières années, les études génétiques ont montré que la neurodiversité de la majorité des personnes autistes résulte des effets additifs de centaines, voire de milliers, de variantes génétiques relativement communes héritées de leurs deux parents.

Ces variantes génétiques existent dans toute la population des personnes neurotypiques et neurodivergentes, et la contribution individuelle de chacun de ces gènes au développement neurologique est négligeable. Mais en combinaison, ils ont un effet significatif sur le câblage du cerveau. Selon M. Bourgeron, il n'est pas rare que l'un des parents ou les deux, porteurs de certaines de ces variantes génétiques, présentent des traits autistiques tels qu'une préférence pour l'ordre, des difficultés à détecter les émotions et une hyperconscience des schémas ; mais contrairement à leur enfant, ces traits ne se manifestent pas à un degré si important qu'ils pourraient eux-mêmes être diagnostiqués comme autistes.

Au cours des vingt dernières années, les chercheurs spécialisés dans l'autisme ont mis au point des méthodes ingénieuses pour identifier certaines de ces variantes plus subtiles. Au début des années 2000, Simon Baron-Cohen, professeur de psychologie et de psychiatrie à l'université de Cambridge, et ses collègues ont mis au point un test appelé « Reading the Mind in the Eyes » (lire l'esprit dans les yeux). Ce test vise à évaluer la capacité d'une personne à détecter des émotions telles que l'enjouement, le réconfort, l'irritation ou l'ennui, sur la base d'une photographie ne montrant que les yeux de la personne.

L'idée est que de moins bonnes performances au test indiquent une plus grande probabilité qu'une personne soit autiste. « Les autistes ont une façon différente de regarder le visage et semblent tirer davantage d'informations de la bouche de la personne », explique M. Bourgeron. « Les personnes neurotypiques obtiennent plus d'informations à partir des yeux ».

Plus récemment, en partenariat avec le site de tests ADN 23andMe, qui a accepté d'héberger le test Reading the Mind in the Eyes sur son site web, Bourgeron et Baron-Cohen ont pu recueillir des données sur les capacités de plus de 88 000 personnes à lire les pensées et les émotions dans les yeux d'une personne, et comparer ces performances avec leurs informations génétiques. Grâce à cet ensemble de données, ils ont pu identifier de grands groupes de variantes génétiques associées à une moins bonne reconnaissance des émotions, dont beaucoup sont supposées être portées par des personnes autistes.

D'autres études ont montré que les variantes génétiques communes associées à l'autisme ont tendance à présenter une corrélation négative avec l'empathie ou la communication sociale. En revanche, ils sont positivement corrélés à la capacité d'analyser et de construire des systèmes ainsi que des règles et des routines. Plus intrigant encore, ils sont souvent liés à un niveau d'éducation plus élevé, ainsi qu'à de meilleures aptitudes spatiales, mathématiques ou artistiques. « Cela explique peut-être pourquoi ces variantes génétiques, qui proviennent d'ancêtres très éloignés, sont restées dans la population tout au long de l'histoire de l'humanité », explique M. Geschwind.

Geschwind et Baron-Cohen se lancent à présent dans un projet visant à comprendre si certaines des variantes génétiques communes liées à l'autisme peuvent expliquer pourquoi l'autisme semble être plus répandu chez les hommes et pourquoi les femmes autistes seraient plus aptes à masquer leurs traits neurodivergents que les hommes autistes.

« Il est probable que les différences de développement et de fonctionnement des cerveaux masculin et féminin rendent les hommes plus sensibles et protègent les femmes de la susceptibilité génétique à l'autisme dans une certaine mesure, mais nous ne comprenons pas encore tout à fait cela », déclare M. Geschwind.

Cependant, certains experts pensent que l'autisme pourrait être beaucoup plus fréquent chez les femmes qu'on ne le pense actuellement et que les expériences de ce groupe sont négligées.

Geschwind suggère que la compréhension des différences sexuelles dans l'autisme pourrait aider à identifier des facteurs de protection qui pourraient être utilisés comme traitements futurs, mais ce concept même reste profondément divisé et reflète l'une des principales tensions sous-jacentes au sein de la recherche sur l'autisme. Alors que certains scientifiques cherchent des traitements, d'autres chercheurs et certaines personnes autistes estiment que l'autisme n'est pas un trouble à soigner, mais une identité et une expérience partagée.

« L'autisme n'est pas un phénomène biologique qui doit être testé et pour lequel on obtient un résultat ou un pronostic catégorique », explique Sue Fletcher-Watson, professeur de psychologie du développement à l'université d'Édimbourg. « Ce n'est pas quelque chose, comme le cancer, qui est universellement reconnu comme mauvais et pour lequel tout le monde veut un remède. À mon avis, ce ne sera jamais le cas ».

En particulier, Mme Fletcher-Watson affirme que de nombreuses personnes autistes craignent que le résultat final de la recherche génétique sur l'autisme soit un test prénatal, ce qui pourrait constituer une menace existentielle pour l'autisme. En 2005, un activiste a créé l'horloge du génocide autistique, affirmant que si un tel test existait, il s'inscrirait dans la continuité des tentatives historiques d'élimination des groupes minoritaires. Deux décennies plus tard, ces craintes persistent.

« Dans l'ensemble, les chercheurs en génétique n'ont guère écouté les craintes de la communauté autiste concernant la sécurité et l'utilisation future des données génétiques, et n'ont pas cherché à y répondre », déclare Mme Fletcher-Watson. Selon elle, ces craintes sont exacerbées par le contexte politique, notamment la force de certains partis d'extrême droite, qui rend beaucoup plus réelle la possibilité d'une utilisation eugénique des données génétiques.

Les tests prénataux sont déjà une pratique établie au Royaume-Uni pour les affections dues à la présence d'une copie supplémentaire d'un chromosome dans certaines ou toutes les cellules du corps. Il s'agit notamment du syndrome de Down (avec une copie supplémentaire du chromosome 21), du syndrome d'Edward (avec une copie supplémentaire du chromosome 18) et du syndrome de Patau (avec une copie supplémentaire du chromosome 13). Dans certains pays comme l'Islande, les taux d'interruption de grossesse après un dépistage positif sont proches de 100 % », précise-t-elle.

Un large éventail

Joseph Buxbaum, professeur de psychiatrie à l'école de médecine Icahn de Mount Sinai, qui a fondé le Consortium de séquençage de l'autisme, un groupe international de scientifiques qui partagent des échantillons et des données génétiques, estime que certains activistes autistes passent à côté de l'essentiel.

Lorsque quelqu'un me dit : « Je suis autiste et je ne pense pas que je doive faire l'objet de recherches », je lui réponds : « Qu'en est-il de quelqu'un qui ne parle pas, qui a un QI de 50 et qui ne sera jamais capable de vivre seul et sans surveillance ? « Que pensez-vous de cette personne ? Ainsi, lorsque je pense à des interventions, je pense à ces personnes, par opposition à quelqu'un qui a du mal à maintenir le contact visuel, qui a des intérêts inhabituels et qui a des conflits dans les situations sociales ».

M. Geschwind partage cet avis, tout en soulignant les différences marquées qui existent sur l'ensemble du spectre autistique. « Dans la majorité des cas, il s'agit d'une condition qui doit être prise en compte comme n'importe quel autre handicap », déclare-t-il. Toutefois, il ajoute qu'une autre cohorte, celle des personnes plus gravement touchées, justifierait un traitement. « Il s'agit de deux choses différentes », précise-t-il.

Pour tenter de mieux stratifier le large spectre des traits autistiques, la Commission Lancet a officiellement reconnu le terme « autisme profond » en 2021, afin de décrire les personnes autistes incapables de se défendre elles-mêmes et susceptibles d'avoir besoin d'un soutien 24 heures sur 24 tout au long de leur vie. Depuis lors, divers essais cliniques ont été lancés, tous utilisant diverses stratégies thérapeutiques pour tenter de cibler les gènes uniques qui sous-tendent le handicap physique et intellectuel chez différents individus atteints d'autisme profond.

L'idée principale de ces traitements repose sur le fait que nous possédons tous deux copies ou allèles, ou variantes, de chaque gène, un de chaque parent. Une étude récente du laboratoire de Geschwind s'est appuyée sur le fait que la plupart des mutations génétiques de novo liées à l'autisme profond ne détruisent qu'une seule de ces copies, ce qui suggère qu'il pourrait être possible de réduire le degré de handicap en renforçant la copie non affectée. « Cela signifie que vous avez une copie non affectée, [dont l'activité] pourrait être augmentée pour compenser », explique Geschwind.

Bourgeron a récemment mené un essai clinique en utilisant le métal lithium pour stimuler une version du gène Shank3 chez des enfants autistes connus pour être porteurs de mutations du gène Shank3. À l'avenir, Geschwind suggère qu'une technologie telle que Crispr, qui permet aux scientifiques de modifier l'ADN d'une personne, pourrait être utilisée pour intervenir à un stade encore plus précoce de la vie. Par exemple, la thérapie génique pourrait être administrée aux bébés à naître présentant diverses mutations, alors qu'ils sont encore dans l'utérus. « Nous avons récemment trouvé un moyen de le faire », explique-t-il. « Il se peut que le gène affecté ne soit pas entièrement corrigé, mais il pourrait l'être au moins en partie ».

La FDA a récemment autorisé la société de biotechnologie américaine Jaguar Gene Therapy à mener un essai clinique au cours duquel une thérapie génique est administrée à des enfants autistes présentant une mutation du gène Shank3 ainsi qu'une maladie génétique concomitante appelée syndrome de Phelan-McDermid, qui affecte le développement, l'élocution et le comportement.

« Cet essai n'est possible que parce que tous les enfants participants ont fait l'objet d'un diagnostic génétique », explique M. Buxbaum. « Et parce que les chercheurs du Mont Sinaï et d'ailleurs ont passé les 15 dernières années à étudier l'évolution de ces enfants lorsqu'ils sont porteurs de ces mutations. Nous pouvons donc utiliser ces données sur l'histoire naturelle comme contrôle dans l'étude ».

Mais si de tels essais pourraient sans aucun doute apporter d'énormes avantages aux enfants concernés et à leurs familles, Mme Fletcher-Watson reste sceptique quant à leur description en tant que thérapies pour l'autisme, profond ou non. Elle préférerait qu'ils soient considérés comme des traitements de la déficience intellectuelle.

« Je pense que lorsque les gens parlent de ces cas d'autisme à gène unique, ils ne sont pas sincères », déclare Mme Fletcher-Watson.« Ils parlent de causes monogéniques de déficience intellectuelle, dont un grand nombre sont peut-être également autistes.Mais il existe des fonds disponibles pour la recherche sur l'autisme, des groupes de campagne actifs pour les parents et toutes sortes de ressources, ce qui n'est pas le cas pour la déficience intellectuelle ».

Parallèlement, Mme Fletcher-Watson est plus optimiste quant au potentiel de la recherche génétique pour concevoir de nouveaux traitements pour certaines des affections concomitantes souvent diagnostiquées chez les autistes, notamment l'épilepsie, les troubles du sommeil, les TOC et les troubles gastro-intestinaux.

M. Bourgeron coordonne actuellement un projet européen sur le risque, la résilience et la diversité développementale dans le domaine de la santé mentale. Il collabore avec des personnes autistes et leurs familles afin de mieux comprendre pourquoi l'autisme est rarement isolé et ce qui prédispose les différents individus à ces troubles.

Dans le même temps, M. Bourgeron estime que nous devons également mieux reconnaître la neurodiversité et réduire la stigmatisation liée à l'autisme. « Je pense qu'en tant que généticiens, nous devons revenir aux besoins de chaque personne », explique-t-il.« Certains autistes porteurs de la mutation Shank3 sont si gravement atteints qu'ils ont besoin de soins 24 heures sur 24, tandis que d'autres n'ont besoin que de soins spécifiques. D'autres n'ont besoin que d'un soutien spécifique à l'école ».

« D'une manière générale, nous devons mieux reconnaître la neurodiversité et faire tout notre possible pour que les personnes qui fonctionnent différemment de la majorité puissent s'épanouir dans nos sociétés.