Гени, що зробили нас людьми, принесли нам важкі хвороби

В останні 15 мільйонів років наші предки пережили генетичні зміни, які зрештою зробили нас людьми та відокремили від наших найближчих живих родичів – шимпанзе та інших людиноподібних мавп.

Наш мозок збільшився у чотири рази, дозволивши більшу гнучкість у поведінці, а зміни у будові язика та голосових зв’язок сприяли розвитку людського мовлення та мови.

У нас змінився скелет, м’язи і суглоби, що дозволило нам ходити прямо, пересуватися на великі відстані, а також хапати та метати зброю.

Хоча ці швидкі генетичні зміни допомогли нам адаптуватися до навколишнього середовища, вони також збільшили ризик таких захворювань, як хвороба Альцгеймера, шизофренія, біполярний розлад, діабет і остеоартрит.

Найбільш очевидна відмінність людини від інших ссавців - це двоногість. Пряме ходіння на двох ногах дало перевагу нашим предкам, дозволивши їм переносити їжу та використовувати інструменти, а також полювати на тварин на великі відстані.

Люди досить швидко розвинули здатність ходити на двох ногах після того, як відокремилися від останнього спільного предка шимпанзе. На той час, коли Homo erectus населяв Східну Африку 1,9 мільйона років тому, люди вже були повністю двоногими.

Однак, для цього знадобились деякі анатомічні пристосування у будові коліна. Людське коліно товще, ніж у шимпанзе, і посилене великою кількістю додаткових кісткових поверхонь і хрящів, щоб зробити його міцнішим.

"Колінний суглоб шимпанзе сильно відрізняється від нашого, тому що вони ходять, спираючись на руки, вони не стоять на двох ногах, і їхня вага розподіляється по-іншому", - каже Теренс Д. Капелліні, професор еволюційної біології людини з Гарвардського університету.

"Центр ваги нашого тіла розташований прямо над нашими стегнами і, таким чином, через ноги вага тисне прямо на коліна. Наші коліна створені для того, щоб витримувати це навантаження".

Якщо коліно таке важливе в анатомії людини, сліди його еволюції можна знайти в геномі, вважає Капелліні.

У дослідженні 2020 року його команда порівняла хрящові клітини ембріонів миші та людини. Хрящ взяли точно з того ж місця і у той же час, коли в ембріона починає формуватися коліно. Потім вони секвенували ДНК клітин, шукаючи так звані "ділянки прискореної еволюції генів людини", або Hars.

Це такі місця у геномі, де послідовність генів однакова, або схожа, у шимпанзе, орангутангів та інших приматів, але дуже відрізняється у людей. Іншими словами, це саме те місце, де треба шукати "гени, що зробили нас людьми".

Дослідження Капелліні виявило велику кількість таких генів у структурах, що контролюють анатомію коліна.

Для перевірки висновків вони також секвенували ДНК клітин з інших ділянок скелета ембріонів, як-от лікоть, щиколотка та плече. У цих ділянках було помітно менше Hars. Виходить, що гени, які відповідають за будову коліна, зазнали у людей швидшої еволюції, ніж гени, що контролюють інші частини скелета.

Однак, схоже, що після цього еволюційного стрибка гени припинили швидкі мутації. Коли Капелліні вивчав геноми живих людей, у них було дуже мало генетичних варіацій.

Це має сенс. Функціональне коліно було життєво важливим для здатності наших предків ходити. Але коли еволюція зробила коліно таким як потрібно, подальші зміни були небажаними.

Але який це має стосунок до захворювань людини? В останній частині дослідження Капелліні та його аспірант Деніел Річард вивчали геном пацієнтів з остеоартритом - дегенеративним станом, який викликає біль і скутість суглобів.

Вони виявили, що ті самі гени, які контролюють форму коліна в ембріонів, у пацієнтів з остеоартритом зазнали мутацій. Іншими словами, ті самі гени, які допомагають нам ходити на двох ногах, тепер пов’язані з підвищеним ризиком розвитку хвороби суглобів.

Будова коліна пройшла складний еволюційний відбір, але невеликі мутації в генах іноді дещо змінюють його анатомію.

Поки ви молоді і маєте сильну нервово-м’язову координацію, ви можете нормально ходити. Але коли ви стаєте старше і можливо трохи набираєте вагу або м’язи слабшають, ці зміни у будові починають впливати.

Великий мозок

Завдяки еволюції у людини збільшився мозок, а більшість нейронів сконцентрована у зовнішній корі головного мозку – ділянці, що відповідає за когнітивне мислення вищого порядку.

Насправді мозок людини збільшився майже вчетверо за шість мільйонів років, відколи Homo sapiens востаннє мав спільного предка з шимпанзе.

Однак, як свідчать останні дослідження, багато генетичних змін, які відповідали за цей розвиток, тепер пов’язані з такими розладами, як аутизм і шизофренія.

У 2018 році дві групи дослідників виявили групу генів Notch2NL, які, здається, відіграють важливу роль у розвитку кори головного мозку у людей і, можливо, були рушійною силою в еволюції нашого великого мозку.

Сигнальний шлях Notch - це давня система, яку мають усі тварини для контролю росту стовбурових клітин ембріона. Однак специфічний ген Notch2NL зустрічається лише у людей і відсутній у ДНК шимпанзе, орангутангів та інших людиноподібних мавп.

"В історії з Notch2NL захоплює те, що якась незвична подія змусила у нашого спільного з горилою предка продублювати оригінальний ген Notch2", - каже Софі Салама, професорка молекулярної, клітинної біології та біології розвитку з Каліфорнійcького університету у Санта-Круз.

Сегментарна дуплікація гена - це процес, за допомогою якого ділянка геному копіюється. Потім нова копія переміщується в інше місце в геномі, залишаючи дві дуже схожі ділянки ДНК.

"Я показує наш аналіз, ця початкова подія подвоєння була нежиттєздатною, і новий ген або не міг експресуватися, або створював нестабільний білок", - каже Салама.

Потім у родоводі людини приблизно три-чотири мільйони років тому ген знову змінився шляхом процесу, відомого як конверсія гена. Цього разу працював новий екземпляр – Notch2NL.

"Це цікавий період у нашій еволюційній історії, тому що якщо подивитись на скам’янілості прямо перед тим, розмір нашого мозку збільшився в рази", - каже дослідниця.

Отже, як Notch2NL міг привести до збільшення мозку? Цей ген затримує перетворення стовбурових клітин у корі головного мозку на нейрони. Натомість стовбурові клітини продовжують ділитися та виробляти більше стовбурових клітин. І зрештою спричинює вироблення більшої кількості нейронів і збільшення мозку.

Notch2NL - не єдиний приклад дублювання генів у людей. Вчені ідентифікували понад 30 генів, унікальних для нашого виду. Деякі вважають, що ці копії можуть відповідати за деякі наші унікальні риси.

Наприклад, у 2012 році дослідники з Колумбійського інституту Цукермана виявили, що у людей є унікальна дубльована форма гена SRGAP, яку вони назвали SRGAP2C.

Гени SRGAP відіграють вирішальну роль у контролі кількості зв’язків, відомих як синапси, які нейрон створює з сусідніми клітинами. Чим більше синапсів має нейрон, тим більше інформації він може обробити.

Новий, специфічний для людини ген SRGAP2C по суті дозволяє людям формувати більше синапсів, а також сильніші та щільніші зв’язки між нейронами.

Водночас поява генів SRGAP2C і Notch2NL могли також зробити нас вразливими до деяких нервово-психічних розладів.

Так, за словами Салами та її колег, мутації у ділянці геному, де виявили Notch2NL, пов’язані із СДУГ, шизофренією, розладом аутичного спектра та інтелектуальною недостатністю.

"Коли гени копіюються багато разів, висока ймовірність, що щось може піти не так", - каже Тоні Капра, професорка епідеміології та біостатистики з Каліфорнійського університету у Сан-Франциско.

Наприклад, якщо послідовність у щойно скопійованому гені дуже схожа на його попередника, це іноді може заплутати механізм, який створює копії наших геномів. В результаті - гени переміщуються, потрапляють у різні місця або комбінуються різними, неадаптивними способами.

Дубльовані гени також містять повторювані послідовності, що робить їх більш схильними до додаткових делецій і дублікацій.

Також можливо, що деякі з "генів, які зробили нас людьми" можуть бути у тих ділянках геному, які схильні до високої частоти мутацій, що підвищує нашу вразливість до хвороб.

У дослідженні 2022 року Крейг Лоу, професор молекулярної генетики та мікробіології в Університеті Дюка, проаналізував геном людини, шукаючи в ньому місця, які найбільше змінилися після того, як наші предки відійшли від шимпанзе.

Він виявив, що багато ділянок відомих як Haqers ("ділянок швидкої еволюції предків людини"), брали участь у регуляції розвитку мозку, наприклад, стимулюючи ріст більшої кількості нейронів.

Ці ділянки також, як правило, були в місцях з високим рівнем мутацій, що, за словами Лоу, могло призвести до проблем на наступній гілці еволюції.

"Ці швидко мутаційні ділянки геному схожі на котел еволюції – місця, де все з’єднується і змішується", - каже Лоу.

Лоу виявив, що мутації багатьох Haqers, які він відкрив, пов’язані з шизофренією та біполярним розладом.

Цілком можливо, що такі гени зараз роблять нас хворими, тому що еволюційні компроміси тягнуть наші тіла в різних напрямках.

Ризик раку, здається, обернено пропорційний ризику хвороб Альцгеймера, Паркінсона та Хантінгтона. Рак передбачає неконтрольоване зростання нових клітин, тоді як ці захворювання пов’язані із загибеллю клітин.

Також саме ті ділянки, які останніми зазнали еволюції, є найбільш вразливими до дисфункції, вочевидь, ми не встигли виробити компенсаторні буфери, щоб захистити себе.

Крім того, середовище, в якому ми зараз живемо, дуже відрізняється від середовища наших предків.

"Нам вдалося змінити та перебудувати наше середовище набагато швидше, ніж може встигнути еволюційний процес", - каже Капра.

"Це створює еволюційну невідповідність, коли адаптації, які формувалися протягом десятків тисяч років, більше не підходять для нашого сучасного життя".

Цілком можливо, що розуміння того, як певні гени спричинюють хвороби, може надихнути на нові методи лікування.

Дехто навіть каже, що ми рухаємось до нової ери персоналізованої, точної медицини: де ліки будуть добирати для кожного унікального генетичного профілю.

Однак інші дослідники більш обережні.

"Еволюція, звісно, корисний об’єктив, у якому можна побачити, що йде не так", - каже Капра.

"Однак на частоту захворювань насамперед впливає те, чи мають люди доступ до медичної допомоги, здорової їжі та чистої води. Вважаю, що на цьому ми і маємо зосередити зусилля у першу чергу".