La magie du "sang d'or" : comment les scientifiques tentent de recréer le groupe sanguin le plus rare au monde – et pourquoi

Seule une personne sur six millions possède le groupe sanguin Rh nul. Des chercheurs tentent actuellement de le cultiver en laboratoire dans l'espoir de sauver des vies.

Les transfusions sanguines ont révolutionné la médecine moderne. En cas de blessure ou d'intervention chirurgicale grave, le sang donné peut nous sauver la vie.

Cependant, tout le monde ne peut pas bénéficier de cette procédure remarquable. Les personnes ayant un groupe sanguin rare peinent à trouver du sang compatible.

L'un des plus rares, le groupe sanguin Rh nul, ne concerne que 50 personnes connues dans le monde. Si elles étaient victimes d'un accident nécessitant une transfusion, leurs chances d'en recevoir une sont minimes. Il leur est donc conseillé de congeler leur propre sang pour une conservation à long terme.

Malgré sa rareté, ce groupe sanguin est également très prisé pour d'autres raisons. Au sein de la communauté médicale et scientifique, il est parfois surnommé "sang d'or" en raison de ses nombreuses applications.

Cela pourrait également contribuer à la généralisation des transfusions sanguines, tandis que les scientifiques recherchent des moyens de surmonter les problèmes d'immunité qui limitent actuellement l'utilisation du sang donné.

Comment les groupes sanguins sont-ils classés ?

Le groupe sanguin qui circule dans votre corps est déterminé par la présence ou l'absence de marqueurs spécifiques à la surface de vos globules rouges.

Ces marqueurs, appelés antigènes, sont des protéines ou des sucres qui se trouvent à la surface des cellules et peuvent être détectés par le système immunitaire.

"Si vous recevez une transfusion de sang de donneur contenant des antigènes différents des vôtres, vous produirez des anticorps contre ce sang et l'attaquerez", explique Ash Toye, professeur de biologie cellulaire à l'Université de Bristol.

"Une nouvelle transfusion de ce sang peut s'avérer mortelle."

Les deux systèmes de groupes sanguins qui provoquent la plus forte réaction immunitaire sont ABO et Rhésus (Rh). Une personne du groupe A possède des antigènes A à la surface de ses globules rouges, tandis qu'une personne du groupe B possède des antigènes B. Le groupe AB possède à la fois des antigènes A et B, tandis que le groupe O n'en possède aucun.

Chaque groupe peut être Rh positif ou Rh négatif. Les personnes de groupe sanguin O négatif sont souvent qualifiées de donneurs universels, car leur sang ne contient ni antigènes A, B ou Rh. Cependant, il s'agit d'une simplification excessive.

Premièrement, on dénombre actuellement 47 groupes sanguins et 366 antigènes différents (données d'octobre 2024). Cela signifie qu'une personne recevant un don de sang O négatif peut présenter une réaction immunitaire à n'importe lequel des autres antigènes présents, même si certains antigènes provoquent une réponse immunitaire plus importante que d'autres.

Deuxièmement, il existe plus de 50 antigènes Rh. Lorsqu'une personne est Rh négatif, elle fait référence à l'antigène Rh(D), mais ses globules rouges contiennent d'autres protéines Rh.

De plus, la grande diversité des antigènes Rh à travers le monde rend difficile la recherche de donneurs compatibles, notamment pour les personnes issues de minorités ethniques dans un pays donné.

Les personnes de rhésus nul sont dépourvues des 50 antigènes Rh. Bien qu'elles ne puissent recevoir aucun autre groupe sanguin, le sang de rhésus nul est compatible avec tous les groupes sanguins Rh.

Cela rend le sang de groupe O rhésus nul extrêmement précieux, car la majorité des personnes peuvent le recevoir, y compris celles présentant toutes les variantes du système ABO.

En cas d'urgence, lorsque le groupe sanguin d'un patient est inconnu, le sang de groupe O rhésus nul peut être administré avec un faible risque de réaction allergique. C'est pourquoi des scientifiques du monde entier cherchent des moyens de reproduire ce "sang d'or".

"Les antigènes Rh déclenchent une importante réponse immunitaire ; par conséquent, si vous n'en possédez aucun, il n'y a pratiquement aucune réaction Rh", explique le professeur Toye.

"Être de groupe O et rhésus nul est assez courant. Mais il existe d'autres groupes sanguins à prendre en compte."

L'origine du sang Rh nul

Des recherches récentes ont révélé que le groupe sanguin Rh nul est dû à des mutations génétiques affectant une protéine essentielle aux globules rouges, appelée glycoprotéine associée au Rh (RHAG).

Ces mutations semblent raccourcir ou modifier la forme de cette protéine, perturbant ainsi l'expression des autres antigènes Rh.

Dans une étude de 2018, le professeur Toye et ses collègues de l'Université de Bristol ont recréé du sang Rh nul en laboratoire. Pour ce faire, ils ont utilisé une lignée cellulaire – une population de cellules cultivées en laboratoire – de globules rouges immatures.

L'équipe a ensuite utilisé la technique d'édition génique CRISPR-Cas9 pour supprimer les gènes codant pour les antigènes des cinq systèmes de groupes sanguins responsables de la plupart des incompatibilités transfusionnelles. Il s'agissait notamment des antigènes ABO et Rh, ainsi que d'autres antigènes appelés Kell, Duffy et GPB.

"Nous avons calculé qu'en supprimant cinq gènes, nous obtiendrions une cellule ultra-compatible, car elle serait dépourvue de cinq des groupes sanguins les plus problématiques", explique le professeur Toye.

Les globules rouges ainsi obtenus seraient compatibles avec tous les principaux groupes sanguins courants, mais aussi avec les groupes plus rares comme le Rh nul et le phénotype Bombay, présent chez une personne sur quatre millions.

Les personnes porteuses de ce groupe sanguin ne peuvent recevoir de sang O, A, B ou AB. L'utilisation des techniques d'édition génique demeure toutefois controversée et strictement réglementée dans de nombreuses régions du monde, ce qui signifie qu'il faudra probablement attendre un certain temps avant que ce type de sang ultra-compatible ne soit disponible en clinique.

De nombreux essais cliniques et tests seront nécessaires avant son approbation.

Entre-temps, le professeur Toye a cofondé Scarlet Therapeutics, une entreprise dérivée qui collecte des dons de sang auprès de personnes présentant des groupes sanguins rares, notamment le rhésus nul.

L'équipe espère utiliser ce sang pour créer des lignées cellulaires cultivables en laboratoire afin de produire des globules rouges indéfiniment. Ce sang cultivé en laboratoire pourrait ensuite être congelé et stocké en cas d'urgence pour les personnes présentant des groupes sanguins rares.

Le professeur Toye souhaite créer des banques de sang rare en laboratoire sans recourir à l'édition génique, bien que cette technique puisse jouer un rôle à l'avenir.

"Si nous pouvons y parvenir sans édition génique, tant mieux, mais c'est une option que nous envisageons", explique-t-il. "Une partie de notre travail consiste à sélectionner soigneusement les donneurs afin de rendre leurs antigènes aussi compatibles que possible avec la plupart des gens. Ensuite, nous devrons probablement procéder à des modifications génétiques pour les rendre compatibles avec tous."

En 2021, l'immunologiste Gregory Denomme et ses collègues du Versiti Blood Research Institute, à Milwaukee (États-Unis), ont utilisé la technologie d'édition génique CRISPR-Cas9 pour créer des groupes sanguins rares et personnalisés, notamment le groupe Rh nul, à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC).

Ces cellules souches possèdent des propriétés similaires aux cellules souches embryonnaires et peuvent se différencier en n'importe quel type de cellule du corps humain, dans des conditions appropriées.

D'autres scientifiques utilisent un autre type de cellules souches, déjà préprogrammées pour devenir des cellules sanguines, mais dont le type exact reste à déterminer. Par exemple, des chercheurs de l'Université Laval, au Québec (Canada), ont récemment extrait des cellules souches sanguines de donneurs de groupe sanguin A positif.

Ils ont ensuite utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour supprimer les gènes codant pour les antigènes A et Rh, produisant ainsi des globules rouges immatures de groupe O Rh nul. Des chercheurs de Barcelone (Espagne) ont également récemment prélevé des cellules souches chez un donneur de sang Rh nul et utilisé CRISPR-Cas9 pour convertir son sang du groupe A au groupe O, le rendant ainsi plus universel. Néanmoins, malgré ces efforts impressionnants, il est important de souligner que la production de sang artificiel en laboratoire à une échelle permettant son utilisation chez l'humain est encore loin d'être une réalité.

L'une des difficultés réside dans la maturation des cellules souches en globules rouges.

Dans l'organisme, les globules rouges sont produits à partir de cellules souches de la moelle osseuse, qui émettent des signaux complexes guidant leur développement. Ce processus est difficile à reproduire en laboratoire.

"À cela s'ajoute le fait que la création d'un groupe sanguin Rh nul ou de tout autre groupe nul peut perturber la croissance et la maturation des globules rouges", explique M. Denomme, actuellement directeur des affaires médicales chez Grifols Diagnostic Solutions, une entreprise du secteur de la santé spécialisée en médecine transfusionnelle.

"La production de gènes spécifiques de groupes sanguins pourrait entraîner la rupture de la membrane cellulaire ou une diminution de l'efficacité de la production de globules rouges en culture cellulaire."

Pour l'instant, le professeur Toye codirige l'essai RESTORE, le premier essai clinique mondial évaluant l'innocuité de l'administration à des volontaires sains de globules rouges cultivés artificiellement en laboratoire à partir de cellules souches sanguines de donneurs.

Le sang artificiel utilisé dans l'essai n'a subi aucune modification génétique, mais il a tout de même fallu dix ans de recherche pour que les scientifiques soient prêts à le tester chez l'humain.

"Actuellement, le prélèvement sanguin au bras est beaucoup plus efficace et économique, et nous aurons donc besoin de donneurs de sang dans un avenir prévisible", explique le professeur Toye.

"Mais pour les personnes ayant des groupes sanguins rares, pour lesquelles les donneurs sont très peu nombreux, si nous parvenons à produire davantage de sang, ce serait une véritable révolution."